Skip to Content

Злокачественая артериальная гипертензия

Версия для печатиВерсия для печатиОтправь ссылку другуОтправь ссылку другу

Злокачественная артериальная  гипертензия

Раповец В.А.        ГУ  «  ЦП  МВД  РБ  »

                                                 

Условные  сокращения:                                                                                                                                 ЗАГ – злокачественная  артериальная гипертензия                                                                        СМАД – суточный мониторинг  АД                                                                                                                         АГП – антигипертензивные  препараты                                                                                                   АПФ- ангиотензинпревращающий фермент                                                                                     АРА- антагонисты рецепторов ангиотензина II                                                                             РААС- ренин-ангиотензин-альдостероновая система

 

1.Эпидемиология.

 Артериальная гипертензия (АГ) - длительное повышение артериального давления  (АД)   в  плечевой  артерии  более  чем  140/90 мм рт. ст. [ 1  ]    Это одно из наиболее частых хронических заболеваний, легко распознаваемое и поддающееся эффективному лечению. В то же время,    АГ – величайшая в истории человечества неинфекционная пандемия, определяющая структуру сердечно-сосудистой  заболеваемости и смертности.  АГ, гиперхолестеринемия  и  курение  -  причина  75 %  всей  сердечно-сосудистой  смертности.  От  АГ  страдает  около  40%  взрослого  населения  России   [4 1  ]  .Уже  в  возрасте  40-49  лет  распространенность  АГ  составляет  33%  у  мужчин  и 23 %  у женщин  (Kearney P.M.  et  al .).                                                                                                                                         Под  ЗАГ (первичной, вторичной) понимают повышение артериального  давления свыше 220 / 130 мм. рт. ст. в сочетании с ретинопатией 3 – 4 ст. по Кейту и  фибриноидным артериолонекрозом, выявляемым при микроскопии биоптатов почек. Проведение биопсии почки не считают обязательным, учитывая травматичность и неполное соответствие между морфологическими изменениями в почках, сетчатке, головном мозге.  Для исключения  ложных  показаний  необходимо соблюдать правила  измерения  АД,  Суточные колебания АД  контролируют методом  СМАД.                                                                Синдром  ЗАГ был  впервые  описан  Volhard F.   и     Fahr T.    в 1914 г.  как  тяжелая  и  быстро  прогрессирующая  АГ.  Результаты   первого  крупного  исследования  по  оценке  естественного  течения  ЗАГ  были  опубликованы  в   1939 г., то   есть   еще   до  начала   широкого  применения  антигипертензивных  препаратов ( АГП ).  Было  установлено ,  что  в  случае  нелеченной  ЗАГ  смертность  в  течение  одного  года  достигала  79 % , а  медиана  продолжительности  жизни  составляла  всего  11  месяцев     [ 2  ] .                                 Для данной формы    АГ   характерно быстрое прогрессирование, причем АД с самого начала заболевания стойко повышено  в течение суток, не подвергается циркадным колебаниям и часто имеет тенденцию к дальнейшему повышению АД  [ 3  ]  Очень рано развиваются органические изменения, свойственные конечным стадиям артериальной гипертензии ,таким как тяжелая нейроретинопатия, артериолосклероз и артериолонекроз в почках и других органах, сердечная недостаточность (ХСН,  отек легких ) , нарушения мозгового кровообращения,  ХПН .                                                                                                        До появления эффективных АГП у 25% больных длительность жизни после появления первых симптомов составляла около года и только у 1% - более 5 лет. Интенсивное лечение, в том числе использование гемодиализа, привело к увеличению выживаемости в течение года до 90% и 5-летней выживаемости до 80%. Основной причиной смерти среди данной категории пациентов является инсульт. Если больной выживает в течение более 5 лет, то смертность связана с ишемической болезнью сердца.

            Из всех случаев  ЗАГ   98% занимает симптоматическая АГ. В том числе  40 % приходится на долю больных с феохромоцитомой, 30 % - реноваскулярной АГ, 12 % составляют больные с первичным альдостеронизмом, 10 % - с паренхиматозными болезнями почек,  6 % - опухоли почек, склеродермия  и др. На  эссенциальную АГ  приходится всего 2%. Особенно часто ЗАГ выявляют у пациентов с сочетанными формами АГ и при множественной эмболии мелких ветвей почечных артерий холестериновыми частицами.                                                                                                       Следует иметь в виду, что артериальная гипертензия ,  протекавшая доброкачественно, может на определенном этапе принять злокачественное течение. Одной из возможных причин этого явления считают нерегулярное и неадекватное лечение. Особое значение придают активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС) . Кроме того, оказывают влияние  иммунологические изменения, внутрисосудистая коагуляция крови, курение, прием гормональных контрацептивов. По данным C. Isles  ЗАГ  у курильщиков встречается в 5 раз чаще, чем у некурящих. К. Lim и соавт. констатируют, что 32% женщин детородного возраста, у которых развивалась ЗАГ  , принимали оральные контрацептивы.                                                                                                                               Синдром  ЗАГ  обычно проявляется прогрессированием почечной недостаточности, ХСН, ГЛЖ, нарушениями ритма сердца со склонностью к фибрилляции желудочков, снижением зрения, неврологическими симптомами со стороны ЦНС, нарушениями реологических свойств  крови, вплоть до  развития   ДВС синдрома, гемолитической анемии, похудания.

 

 

 

 

Таблица 1. Основные правила техники измерения АД.

1.

Для измерения АД следует использовать откалиброванные приборы.

2.

Измерение АД производят в спокойных условиях после не менее   чем  5-минутного отдыха пациента.

3.

В течение 1 часа перед измерением АД пациент не должен курить и

употреблять кофе.

4.

Размер манжетки тонометра должен соответствовать окружности плеча: охватывать не менее 80% окружности и не менее 40% длины плеча пациента.

5.

Середина баллона манжетки должна находиться точно над пальпируемой плечевой артерией. Нижний край манжетки должен быть на 2,5 см выше локтевой ямки. Между манжеткой и п

верхностью плеча должен проходить палец.

6.

Середина манжетки должна находиться на уровне 4-го межреберья пациента в положении сидя или на уровне средней подмышечной линии в положении лежа.

7.

Мембрана стетоскопа должна полностью плотно прилегать к поверхности плеча в месте максимальной пульсации плечевой артерии. Головка стетоскопа не должна касаться манжетки или трубок.

8.

Нагнетание воздуха в манжетку должно быть быстрым, выпускание - медленным (2 мм. Hg в 1 сек. ).

9

Измерения АД выполняют не менее 2 раз с интервалом 2 мин. .При различии более 5 мм. Hg или при выраженных нарушениях ритма необходимо дополнительное измерение АД. Оценивают среднее значение двух (или трех) измерений.

10.

При первом посещении измерение АД производят на обеих руках. Различие уровня АД при измерении на разных руках может составлять более 10 мм.  Hg. Более высокое значение точнее соответствует внутриартериальному АД, и эту руку следует использовать для последующих измерений и дальн

йшего контроля АД.

11.

У пожилых больных и больных сахарным диабетом  необходимо измерять АД в положении стоя и лежа.

 

                       2. Факторы, влияющие на уровень АД.

Таблица 2.1. Технические факторы, влияющие на уровень АД.

Фактор

САД, мм рт ст

ДАД, мм рт ст

В положении лежа против сидя

↑3

-5

Положение руки (на каждые 10 см отклонения от уровня сердца)

Выше ↓8
Ниже ↑8

Выше ↓8
Ниже ↑8

Рука без поддержки

↑2

↑2

Спина без

поддержки

↑8

↑6-10

Перекрещенные ног

 

Маленькая манжетка

↓8

↑8

Манжетка поверх одежды

↑50

↑50

Быстрый спуск воздуха

Повторная инфляция воздуха

↑30-14

↑20-10

Окружающий шум

 

(Evidence-based Hypertension, BMJ books, 2001, 239 p)

Таблица 2.2. Пациент-зависимые  факторы, влияющие на уровень АД

 

Фактор

САД, мм рт ст

ДАД, мм рт ст

Разговор

↑17

↑13

Холод

↑11

↑8

После физ. нагрузки (1 час)

↓5-11

↓4-8

Растяжение кишечника или м. пузыря

↑27

↑22

Спазмы

ишечника или сфинктеров

↑18

↑14

Высокий

сердечный выброс

 

 

↓до 10

Кофе (2

часа после  1  чашки  )

↑10

↑7

Аускультативный провал

↑40

↑40

Парализованная рука

↑2

↑5

Курение

↑10

↑8

Слабые тоны Короткова

 

(Evidence-based Hypertension, BMJ books, 2001, 239 p ).

 

Таблица 2.3. Субъективные факторы, влияющие на уровень АД.

 

Фактор

САД

ДАД

Эффект ожидания

Округление до ближайших 5-10 мм рт ст

Округление до ближайших 5-10 мм рт ст

Ухудшение слуха

занижение

завышение

Лимит времени

занижение

завышение

 

 

Таблица 3.   Типичные  oшибки  при  измерении АД.

1.Использование маленькой манжетки .

2.Измерение АД без предварительного

отдыха .

3.Быстрое выпускание воздуха из манжетки .

4.Измерение АД на одной руке .

5.Аускультация до пальпаторного измерения АД.

6/Измерили и  забыли.

 

 

 

2.Патогенез.

В  основе  любого  случая  ЗАГ  лежит  большой  набор  факторов  риска  и  патогенетических  механизмов.  Величина АД зависит от соотношения прессорных и депрессорных систем.

2.1.   К прессорным системам относятся:                                                                                                                            дисфункция  эндотелия -  ремоделирование  резистивных  артерий;                                                                                                                                                      симпатико–адреналовая система (САС);                                                                                         вазоконстриктивный  аготензивный  каскад:  ренин\проренин- ангиотензин- альдостероновая  система;                                                                                                                                               система антидиуретического гормона – вазопрессина;                                                                                                                   система прессорных простагландинов (тромбоксан А2, ПГ F2a),                                           система эндотелинов.

При  взаимодействии  ренина  и  проренина    со  специфическими  рецепторами  в  органах-  мишенях   активируются  пролиферативные  и  профибротические                   процессы [ 43].  

Циркулирующая плазменная   РААС: в данном случае  классический  АПФ ( 10%   от всего  пула   АПФ ) контролирует преобразование   ангиотензина I  в  АТ II  .                                           Тканевая локальная РААС:  90% всего АПФ  находится  в  тканях  , преимущественно  в   почках  [ 34  ] .                                                                                                                                  С другой  стороны , альтернативные  ферментативные   процессы  с  участием  химаз  в  сердце  и  в  стенке  сосудов   контролируют   образование  85%    АII.                                                                                                                                          Именно поэтому  специфическая блокада рецепторов АТ1  вызывает антигипертензивный  и  органопротективный   эффект ,  обеспечивает   вазодилатацию  и  антипролиферативное действие  на клетки  миокарда и  сосудов.            В  результате  преобразований  из  АТ II   с  помощью  аминопептидазы-А  образуется   гептапептид   АТ III.    Последний  под  действием  амнопептидазы-N   превращается  в  гексапептид   АТ IY.    Оба  пептида  обладают  вазоконстрикторными  свойствами [ 43].  

2.2.  К депрессорным системам относятся:

эндотелий- расслабляющий фактор (ЭРФ)         - NO;                                                                                калликреин – кининовая система,                                                                                                                                                                                           барорецепторы синокаротидной зоны аорты,                                                                      система депрессорных простагландинов (ПГ А, ПГ Д, ПГ Е2, простациклин  I2 ),                                                                                                                                 предсердный натрийуретический фактор.                                                                                                            

С  помощью  фермента  АПФ-2  из  АТI    и   АТII   образуется  пептид  АТ(1-7)  с  противоположными  свойствами.  При  взаимодействии   АТ(1-7)  с    mas-  рецепторами   в  органах-мишенях   наступает  вазодилатация,  стимуляция  секреции  NO,   блокируется  ангиогенез  и  пролиферация  ГМК.  Главное-  АПФ-2    не  инактивируется  ИАПФ  [ 43].  

 

 

При  ЗАГ  происходит нарушение оптимального взаимодействия прессорных и депрессорных систем, с преобладанием первой. Это приводит к увеличению натрийуреза, гиповолемии, повреждению эндотелия, пролиферации интимы сосудов,  ремоделированию  резистивных  артериол.   Все эти изменения сопровождаются дальнейшим выбросом вазоконстрикторов,  повышению  ОПСС,     и еще большему повышению  системного   АД.                                                                                                                                 При   фармакологической  блокаде  АТ1- рецепторов   происходит  стимуляция   свободным    АII    рецепторов АТ2,      что  препятствует  ремоделированию  сердца и сосудов.

 

 

3.  Клиника ЗАГ.                                                                                                                                     Клинические проявления могут практически отсутствовать, однако чаще заболевание характеризуется быстрым (в течение нескольких дней) развитием и прогрессированием.              У 2/3 больных наблюдаются головные боли и нарушение зрения, которые обычно появляются внезапно. Головные боли более интенсивны по утрам. Они часто проявляются тошнотой, рвотой, приступами судорог, расстройствами сознания (возбуждение, а затем угнетение сознания  вплоть до комы).

3.1.Диагностика  ЗАГ основана на анамнестических данных, объективном и инструментальном обследованиях. Как правило, у большинства больных симптомы отсутствуют. Пароксизмы головной боли, потливость, тахикардия  свидетельствуют   в пользу феохромоцитомы. Заболевание почек или травма живота в анамнезе могут быть причинами ренальной гипертензии. Важным является  уточнение  в анамнезе  приема оральных  контрацептивов или глюкокортикоидов. При физикальном обследовании обращает на себя внимание кушингоидная внешность,  увеличение щитовидной железы, абдоминальный шум при аускультации сосудов , указывающий на стеноз почечной артерии, малый пульс на бедренных артериях при коарктации аорты.

3.2.  У всех больных  ЗАГ  необходимо провести следующие исследования:

Измерение окружности талии, бедер, взвешивание .                                                          Аускультацию в нескольких положениях и по ходу сосудов.                                            Измерение АД на обеих руках, ногах (для оценки коарктации аорты). Суточный мониторинг  АД  ( СМАД )   имеет преимущества диагностики  АГ   перед одноразовым  офисным измерением АД  ( исследование   HYVET )                                                                                                                                                                                                                                                                   Общеклинический анализ крови .                                                                                    Биохимический анализ крови (определение концентрации глюкозы, холестерина, триглицеридов, кальция, калия, креатинина, мочевины), калий сыворотки определяют вне приема диуретиков (гипокалиемия подозрительна на гиперальдостеронизм или стенозе почечной артерии).                                                                                                                          Анализ мочи  общий.                                                                                                                      ЭКГ  (гипертрофия левого желудочка - свидетельство длительного течения АГ).                                                                                                                                                            Осмотр глазного дна.                                                                                                                       УЗИ магистральных сосудов.                                                                                                      УЗИ щитовидной железы.

            Если скрининг выявил отклонения, то для установления специфических диагнозов, необходимы следующие обследования:                                                                                                              УЗИ почек (поражение паренхимы почки);                                                                               цифровая вычислительная ангиография, внутривенная пиелография, почечная ангиография, определение активности ренина в плазме крови, взятой из почечной вены (стеноз почечной артерии);                                                                                                                 определение ренина плазмы и уровня альдостерона в крови и моче (первичный гиперальдостеронизм (синдром Кона);                                                                                                  тест с дексаметазоном, УЗИ надпочечников (синдром Кушинга);                                                          сбор суточной мочи для определения концентрации катехоламинов, метанефринов и ванилилминдальной кислоты (феохромоцитома);                                                     эхокардиография, аортография, рентгенограмма грудной клетки (узуры ребер   на дистальной части дуги аорты  указывают на коарктацию  аорты) .

4.  Лечение  ЗАГ.

Современная концепция лечения АГ ставит своей целью не только снижение уровня АД, но и снижение уровня суммарного сердечно-сосудистого риска, обусловленного наличием факторов риска, поражений органов-мишеней (ПОМ), ассоциированных клинических состояний (АКС),  усугубляющих  течение  заболевания  и  ухудшающих прогноз   [4   ] . Это достигается благодаря  комплексному подходу к лечению, включающему немедикаментозные, медикаментозные, хирургические и детоксикационные методы. 

4.1.  Принципы немедикаментозного лечения:

Нормализация массы тела .                                                                                                   Ограничение употребления алкоголя.                                                                                         Ограничение потребления   в  пищу  повареной  соли,  животных  жиров.                                                                                                                                   Ограничение  коффеина.                                                                                                                           Адекватное потребление солей   K, Mg, Ca.                                                                                  Прекращение курения.                                                                                                             Употребление  продуктов,  богатых  клетчаткой.                                                                    Повышение физической активности.                                                                                           Ограничение  НПВС.                                                                                                                                                                         Лечение  синдрома  апноэ  во  сне.                                                                                            Умеренное  употребление  алкоголя.                                                                                                      По  мнению  экспертов  ВОЗ,  оптимальным  для  человека  считают  потребление  3  гр.  повареной  соли  в  сутки.

4.2.  Медикаментозное лечение.   

  Уровень  АД   160/100  мм.Hg ( по  формуле   целевое  АД   +20\10  )  и  выше    требует  назначения  комбинации  АГП. Принципы  комбинированного  лечения     [3 5 ] .    С  помощью  титрования  препаратов  достигается  плавное  понижение  САД   и  ДАД  на  50%  от  запланированного  в  течение  двух  недель,  что  свидетельствует  об  оптимальной  фармакокинетике  АГП.                                       

  Принцип 1.    Учитывая сложный, гетерогенный  характер развития   ЗАГ  ,   в большинстве случаев необходи­мо проводить комбинированную терапию, включающую лекарственные средст­ва, воздействующие на различные звенья ее патогенеза      [ 5  ]                                            

Второе . Применение  препаратов  нескольких  классов  уменьшает  риск  осложнений  АГ  в  органах-мишенях ,  усиливает  органопротекцию  [ 6  ] .     

Третье. Нейтрализация.    При  назначении  одного  АГП    могут  включаться  компенсаторные  контррегуляторные  механизмы,  даже  если  воздействие   было   направлено  на  доминирующее  патофизиологическое  звено.  Любой  класс  АГП  имеет  ограниченные  способности  снижать  АД.    Так , назначение  тиазидных  диуретиков  может  стимулировать  секрецию  ренина,  а  повышение  активности  РААС  уже  ослабляет  антигипертензивную  функцию  диуретиков  [ 7  ] .     При  назначении  ИАПФ  возрастает  секреция  альдостерона ,  что  приводит  к  задержке  натрия  и  воды ,  активации  САС , повышению  ОПСС.  Добавление  к  лечению  спиронолактона  нивелировало  неблагоприятные  нейрогуморальные  изменения  ИАПФ   [   8]  .                                                   Четвертое. Аддитивность.   Комбинация  АГП  не  является  механическим  сложением  терапевтических  эффектов  АГП, а  приводит к  потенцированию  эффекта  каждого  компонента.                                                                                                                            Пятое.Комбинация  АГП  в  уменьшенных  терапевтических   дозах  снижает  вероятность  появления  токсического  побочного  эффекта,  улучшает  профиль  безопасности  терапии.                                                                                                                                          Шестое.Комбинации  АГП  дают  пролонгированный  эффект.                                                  Седьмое. Комбинированная  терапия  позволяет   быстрее   достигнуть  целевого  давления  140/90   и  ниже.                                                                                                         Восьмое.Комбинации  препаратов   дают  возможность   воздействовать  на  ассоциированные  клинические  состояния-  сахарный  диабет,  ХСН, ИБС.                             Девятое. Комбинация АГП  обеспечивает  плавное  снижение  и  устойчивое  сохранение  АД  в  течение  суток.

4.3.   К основным группам лекарственных средств, применяемых при лечении ЗАГ,                        относятся [ 9 ] 

1. Диуретики.                                                                                                                                                      2.  ИАПФ.                                                                                                                                                                      3. Антагонисты  кальциевых каналов -    АКК.                                                                                     4. Бета-адреноблокаторы – БАБ .                                                                                                       5.Блокаторы        ангиотензин II    рецепторов-  БРА.

                                                                                                                                                            Эпросартан  отличается от других блокаторов ангиотензиновых рецепторов уникальной химической структурой – он не содержит бифениловую и тетразольную группу, что, по–видимому, и объясняет некоторые его необычные фармакодинамические свойства. Эпросартан представляет собой селективный блокатор ангиотензиновых рецепторов1 типа. В клинических исследованиях эпросартан в дозе 400 мг в сутки предотвращал повышение АД, стимуляцию секреции альдостерона и уменьшение почечного кровотока, развивавшиеся у здоровых добровольцев после введения ангиотензина II в дозе до 10 нг/кг/мин   [  13 ]  .Эффект  монотерапии 65%.         Лечение эпросартаном  вызывает значительное улучшение в отношении жесткости артериальной стенки у пациентов с умеренной и средней тяжести  АГ  и более эффективно, чем применение эналаприла в снижении индекса аугментации (ИА), систолического  и  диастолического   артериального давления  [ 14  ]           В  исследовании  MOSES[ 15  ]       через  2,5  года  сердечно- сосудистые  события  развивались  значительно  реже  у  пациентов , леченных  эпросартаном,  чем у   принимавших     нитрендипин.  Так,  в  группе  теветена ®                                  ( Эпросатан )     на  21 %   уменьшилась  частота  возникновения  общей  смертности , кардиоваскулярных  и  цереброваскулярных  событий , на 25%  снизилась  частота  повторных  фатальных  и  нефатальных  цереброваскулярных  событий.                                                                           Результаты проведенных исследований позволяют очертить круг клинических ситуаций, при которых применение эпросартана представляется целесообразным:                                                                                                                       1) стартовая терапия артериальной гипертензии любой степени тяжести у больных любого возраста;                                                                                                                                                          2) систолическая артериальная гипертензия, в том числе у больных пожилого и старческого возраста;                                                                                                                               3) артериальная гипертензия, резистентная к терапии другими лекарственными средствами;                                                                                                                                                   4) артериальная гипертензия с развитием побочных эффектов от терапии другими лекарственными средствами (в частности, при сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка, после инфаркта миокарда, при диабетической нефропатии в случае появления кашля или развития ангионевротического отека на фоне терапии ингибиторами АПФ);                                                                                                                                                             5) артериальная гипертензия у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения.

Валсартан . Эффективность валсартана при АГ, его хорошая переносимость и безопасность при длительном применении полностью подтверждены.  Установлено, что терапевтическая доза препарата при регулярном однократном приеме обеспечивает коррекцию систолического и диастолического АД более чем у 70% больных. Эффект  монотерапии  65%.
При необходимости усиления гипотензивного эффекта рекомендуют назначать валсартан в комбинации с
 индапамидом (АРИФОН ) или другим мочегонным препаратом, лишенным калийсберегающего эффекта. Эффективность такой комбинации была документирована в двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании. При использовании валсартана в комбинации с гидрохлортиазидом в дозе 12,5 мг/сут для коррекции АГ, рефрактерной к монотерапии валсартаном, удовлетворительного снижения АД удавалось добиться у 51% больных.
Плохой отдаленный прогноз при
  ЗАГ связан с патологическими структурными и морфологическими изменениями миокарда и развитием интерстициального фиброза вследствие патологического ремоделирования левого желудочка.
В 1997 г. на Международном симпозиуме по АГ были представлены результаты оценки влияния валсартана в дозе 160 мг/сут на гипертрофию миокарда левого желудочка у ранее нелеченных больных АГ. За 8 мес лечения в двойном слепом исследовании были получены данные, свидетельствующие о достоверности регрессии гипертрофии с уменьшением индекса массы миокарда левого желудочка и толщины межжелудочковой перегородки.
Показано также, что валсартан является перспективным средством для лечения ХСН, независимо от ее генеза.
 Завершены масштабные международные исследования, посвященные влиянию валсартана на общую смертность и развитие осложнений у больных ХСН (Val-HeFT) и пациентов с острым инфарктом миокарда (VALIANT).

  В  исследовании   VIVALDI  валсартан  уменьшал  протеинурию  у  больных  СД.  Валсартан (Диован®)  уменьшал  частоту  новых  случаев  фибрилляции  предсердий    на  37 % , улучшая  геометрию  левого  предсердия  (Maggioni  et  al. )  .                                                                                             Среди пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска , использование валсартана в течeние 5 лет, вместе с модификацией образа жизни, ведет к сопутствующему  снижению  случаев  возникновения  диабета  на  14%  [16   ] В  исследовании   KYOTO  HEART   в Японии  валсартан  в  дозе  160  мг/сутки  на протяжении  48  месяцев  у  больных  АГ  эффективно  снижал  частоту  развития  сердечно-сосудистых  осложнений.                                                                                                                      В  исследовании  VALUE  [ 1 7 ]      ,  которое  включало  более  чем  15000  пациентов  с  АГ  и  высоким  сердечно  сосудистым  риском ,   через  5  лечения  валсартаном  достоверно  уменьшились  случаи  ИМ,  риски  развития  ХСН.                                                                                                                             В  трайле  JUKEI  HEART ( Mochzuki S. et al.)   у  более  чем  3000 больных  АГ  японской  популяции   диован  снижал  АД  со  139/ 81  Hg  до  132  /78 Hg , после  трех  лет  лечения   снижал  сердечно- сосудистую  заболеваемость  и  смертность  на  39%  ,  риск  первичного  и  повторного  инсульта  на  40%,    госпитализацию  по  поводу  ХСН  на  47%.                                                                                                                                                       Диован ® (  Валсартан )  на 57%  эффективнее  снижал  среднесуточное  систолическое  АД  по  сравнению  с  эналаприлом   [ 1 8 ]          и     на   25%   по  сравнению  с лозартаном  [ 1 9 ] .      В  исследовании  STITCH   назначение  комбинации  валсартана,  амлодипина  и  гидрохлортиазида  позволило  достигнуть  целевого  АД  у  65%  пациентов  через  6  месяцев  терапии[ 39 ].          
В  иследовании  Dusing R., ФРГ     валсартан  достоверно  улучшил  мужскую  сексуальную  функцию,  результат  оценивали  с  помощью  Международного  индекса  эректильной  функции-   IIEF.

Лозартан (Losartan)                                                                                                                                        Фармакологическое действие:                                                                                                Гипотензивный препарат, является специфическим блокатором ангиотензин II (тип AT1) рецепторов. Не подавляет киназу II - фермент, разрушающий брадикинин. Снижает ОПСС, концентрацию в крови норэпинефрина и альдостерона, АД, давление в "малом" круге кровообращения; уменьшает постнагрузку, оказывает диуретический эффект. Препятствует развитию гипертрофии миокарда, повышает толерантность к физической нагрузке у пациентов с ХСН. После однократного приема гипотензивное действие (уменьшается систолическое и диастолическое АД) достигает максимума через 6 ч, затем в течение 24 ч постепенно снижается. Максимальный гипотензивный эффект развивается через 3-6 нед после начала приема препарата.  Эффект  монотерапии  55 %Усиливает (взаимно) эффект др. гипотензивных ЛС (диуретиков, бета-адреноблокаторов, симпатолитиков). Повышает риск гиперкалиемии при совместном применении с калийсберегающими диуретиками и препаратами K+. У пациентов с дегидратацией (предшествовавшее лечение большими дозами диуретиков) может возникать симптоматическая гипотензия.  Не отмечено клинически значимого взаимодействия с гидрохлоротиазидом, дигоксином, непрямыми антикоагулянтами, циметидином, фенобарбиталом. Может назначаться с другими  АГП.   В  исследовании LIFE  [ 20  ]     прием  лозартана  через  5  лет  наблюдения  снизил  на  13%  сердечно- сосудистые  события , улучшил  когнитивные  функции  головного  мозга  у  больных  АГ.   Кроме  того ,  лозартан  вызвал  регрессию  гипертрофии  миокарда  ЛЖ,  улучшил  диастолическую  функцию  миокарда  ЛЖ ,    снизил  риск  развития  фибрилляции предсердий,  за  счет  снижения  давления   в  устье  легочных  вен [ 21  ].       Прием  лозартана  уменьшал  у  больных  инсулинорезистентность  тканей  за  счет  стимуляции  ядерных  рецепторов  PPAR-y   клеток  жировой  и  мышечной  тканей [ 22  ] .      У больных  синдромом  Марфана  лозартан  укреплял  стенку      аорты , уменьшал   расширение  и   разрыв  стенки  аорты , за  счет  влияния  на  биосинтез  коллагентрансформирующего  фактора  роста  TGF-b   [ 23  ] .      Прием  лозартана   в  дозе  50  мг  в  сутки  понижал  уровень  мочевой  кислоты  на  23%,   а  в  дозе  100  мг  в  сутки  на  46%[ 24 ]        , не  подавляя  функцию  почек Лориста ®    ( Лозартан )   имеет  доказанную  эффективность  в  достижении  целевых  уровней  АД   и  улучшения  качества  жизни    [ 25  ]       

Телмисартан -  восстанавливает суточный ритм АД, снижает ГЛЖ.  Остаточный коэффициент  наибольший  среди  БРА  и   составляет 72%.     В  исследовании DETAIL  установлен  выраженный  нефропротективный  эффект   телмисартана  , который не  уступал эналаприлу  и реже  вызывал кашель. В  триале   TRENDY  прием  телмисартана  приводил  к  значимому  повышению  продукции  NO  почечным  эндотелием   у  больных  СД  и  АГ,  а  также  снижал  экскрецию  альбумина.                                                                               В  исследовании  ONTARGET/ TRANSCEND   [ 26,27  ]     телмисартан  снижал  частоту  сердечно-сосудистых  событий  у  больных   ИБС, атеросклерозом  периферических  артерий,   СД,   ХСН, перенесших  инсульт - пациентов  высокого  риска.  В  2009 году  Европейская  комиссия  EMEA  рекомендовала  телмисартан  для  снижения  заболеваемости  у  больных  с  клиническими  проявлениями  атеротромбоза. Воздействуя  на  PPAR- рецепторы, телмисартан  оптимизировал  липидный  обмен  у  больных  СД. Благодаря  его  противовоспалительному  эффекту  уменьшалась  концентрации  CРБ  у  больных  ОКС,  снизилась  частота  рестенозов  после  операций  стентирования  коронарных  артерий.                                                                                                                        Терапия телмисартаном  вызвала  эффективный  контроль  САД     ( 92% ) И ДАД ( 96 %),  нормализацию  суточного  профиля  у  90% с патологическим циркадным ритмом, улучшение  структурных и  геометрических  показателей  ЛЖ [32 ] .         

Кандесартан - селективный антагонист рецепторов ангиотензина II 1 типа   ( АТ1 рецепторов). Кандесартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который осуществляет превращение ангиотензинп I в ангиотензин II и разрушает брадикинин; не влияет на АПФ и не приводит к накоплению брадикинина или субстанции Р. При сравнении кандесартана с ингибиторами АПФ развитие кашля реже встречалось у пациентов, получавших кандесартан цилексетил. Кандесартан не связывается с рецепторами других гормонов и не блокирует ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. В результате блокирования AT1 рецепторов ангиотензина II происходит дозозависимое повышение уровня ренина, ангиотензина I, ангиотензина II и снижение концентрации альдостерона в плазме крови. При  АГ   кандесартан вызывает дозозависимое длительное снижение артериального давления (АД). Антигипертензивный эффект препарата обусловлен снижением общего периферического сопротивления сосудов, без изменения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Не отмечалось случаев выраженной артериальной гипотензии после приёма первой дозы препарата, а также эффекта отмены (синдром «рикошета») после прекращения терапии. Начало антигипертензивного действия после приема первой дозы кандесартана цилексетила обычно развивается в течение 2-х часов. На фоне продолжающейся терапии препаратом в фиксированной дозе максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4 недель и сохраняется на протяжении лечения. Кандесартан цилексетнл, назначаемый один раз в сутки, обеспечивает эффективное и плавное снижение АД в течение 24 часов с незначительными колебаниями АД в интервалах между приемами очередной дозы препарата. Применение кандесартана цилексетила совместно с гидрохлортиазидом приводит к усилению гипотензивного эффекта. Совместное применение кандесартана цилексетила и гидрохлортиазида (или амлодипина) хорошо переносится. Клиническое действие кандесартана цилексетила на уровень заболеваемости и смертности при приёме в дозе 8-16 мг (средняя доза 12 мг), один раз в сутки, исследовалось в ходе рандомизированного клинического исследования с участием 4937 пожилых пациентов (возраст от 70 - до 89 лет, 21% пациентов в возрасте 80 лет и старше) с артериальной гипертензней легкой и умеренной степени тяжести, получающих терапию кандесартаном цилексетилом в среднем в течение 3,7 лет (исследование  SСОРЕ- исследование когнитивных функций и прогноза у пожилых пациентов).     Пациенты получали кандесартан или плацебо, при необходимости, в комбинации с другими антгипертензивными препаратами. В группе пациентов, получавших кандесартан, отмечено снижение артериального давления с 166/90 до 145/80 мм рт.ст и в контрольной группе с 167/90 до 149/82 мм рт.ст. Статистически значимых различий частоты сердечно-сосудистых осложнений (летальность в результате сердечно-сосудистых заболеваний, частота инфаркта миокарда и инсульта, не приведших к смертельному исходу) между двумя группами пациентов отмечено не было.                                                                                               В группе пациентов, получавших кандесартан, было отмечено 26,7 случаев  возникновения сердечно-сосудистых  осложнений на  1000 пациентов-лет по сравнению с 30,0 случаями на 1000 пациентов-лет в контрольной группе (соотношение рисков= 0.89, 95% доверительный интервал 0.75 - 1.06, р=0.19).                                                                                  В  исследовании  SCOPE  применение  кандесартана  улучшило  когнитивные  функции  головного  мозга  у  пациентов  с  АГ  пожилого  и  старческого  возраста .                               По  программе   CHARM  [ 28 ]          оценивалось  действие  кандесартана  в  дозе  24  мг в  сутки  в  течение  4  лет.  Установлено  профилактическое  действие  кандесартана  против  СД  у  больных  ХСН  ,что  подтверждает  участие  РАС  в  регуляции  углеводного  обмена.

Ирбесартан.  Блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, реализующиеся через рецептор типа АТ1, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина II. Специфическое антагонистическое действие в отношении рецепторов ангиотензина II (АТ1) приводит к увеличению концентрации ренина и ангиотензина II в плазме крови и к снижению концентрации альдостерона в плазме кров  .У  ирбесартана  константа  связывания  с  рецепторами  АТ1  в  3  раза  выше  чем  у  активного  метаболита  лозартана  Биодоступность  ирбесартана  самая  высокая  в  группе  сартанов , не  зависимо  от  приема  пищи .    При применении рекомендованных доз препарата концентрация иона калия в сыворотке крови существенно не меняется.   Ирбесартан не ингибирует кининазу II, с помощью которой происходит образование ангиотензина II и разрушение брадикинина до неактивных метаболитов. Для проявления своего эффекта ирбесартан не требует метаболической активации. выводится  и  печенью  и  почками  Может  назначаться  больным  почечной  и  гепатоцеллюлярной  недостаточностью  пациентам  пожилого  и  старческого  возраста     Эффект  монотерапии  65 %.                                          
Ирбесартан снижает АД при минимальном изменении ЧСС. При приеме в дозах до 300 мг 1 раз/сут. снижение АД носит дозозависимый характер, однако при дальнейшем увеличении дозы ирбесартана прирост гипотензивного эффекта является незначительным.
Максимальное снижение АД достигается через 3-6 ч после приема препарата внутрь, и гипотензивный эффект сохраняется по крайней мере на протяжении 24 ч. Через 24 ч после приема в рекомендованных дозах снижение АД составляет 50-70% по сравнению с максимальным снижением диастолического и систолического АД в ответ на применение препарата. При приеме 1 раз/сут. в дозе 150-300 мг степень снижения АД (систолическое/диастолическое) в конце междозового интервала (т.е. через 24 ч после приема препарата) в положении пациента лежа или сидя в среднем на 8-13/5-8 мм рт.ст. (соответственно) больше по сравнению с плацебо.
Прием препарата в дозе 150 мг 1 раз/сут. вызывает такой же гипотензивный ответ (снижение АД перед приемом очередной дозы препарата и среднее снижение АД за 24 ч) как и прием той же дозы, разделенной на 2 приема.
Гипотензивное  действие  ирбесатрана
 ( Ирбесан® )  развивается  в  течение  1-2                недель   ,   а максимальный терапевтический эффект достигается к 4-6 неделям после начала     лечения.        Антигипертензивный эффект сохраняется в условиях длительного лечения. После прекращения лечения АД постепенно возвращается к исходной величине, синдрома отмены не наблюдалось.    Ирбесартан не оказывает влияния на содержание мочевой кислоты в сыворотке крови или на выделение мочевой кислоты с мочой.  Препарат  уменьшает  риск  диабетической  нефропатии  и  обладает  кардиопротективным  действием   [45 ] .                                                                                                                                                         В  исследовании   INCLUSIVE   показано,  что  назначение   фиксированной  комбинации  ирбесартана   с  гидрохлортиазидом    группе   больных  АГ,    имевших     неконтролируемое  АД   на  фоне  проводимой   монотерапии,     позволило  достигнуть  целевое  систолическое  АД  в  75%  случаев,  незаависимо  от  расовой  принадлежности  и   возраста  пациента [40 ] .         Исследование  ICE    проводилось в  течение  12  месяцев  на  примере  2416  больных  АГ.  В  качестве  монотерапии  назначался  ирбесартан  и  представители  шести  классов  АГП.  В  группе  лечения  ирбесартаном  целевое  АД  было  достигнуто  у  60,8%  случаев,  и  превысило  результат   терапии   другими  сартанами  ( 51,3% ) [44 ] .   В  группе  больных,  принимавших  ирбесартан,  число  пациентов  переведенных  на  комбинированную  терапию  АГП  было  наименьшим   ( 16,1% ) .    

  Лерканидипин                                                                                                                    Блокатор медленных кальциевых каналов, производное дигидропиридинового ряда. Ингибирует трансмембранный ток кальция в кардиомиоциты и клетки гладкой мускулатуры. Механизм гипотензивного эффекта обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы сосудов, в результате этого снижается ОПСС. Обладает пролонгированным антигипертензивным действием. Благодаря высокой селективности отрицательное инотропное действие отсутствует.Длительность терапевтического действия составляет 24  часа.   После приема внутрь в дозе 10-20 мг полностью всасывается.  Cmax   в плазме крови обнаруживается через 1.5-3 ч и составляет 3.3 нг/мл и 7.66 нг/мл соответственно   Распределение из плазмы крови в ткани и органы происходит быстро. Связывание с белками плазмы крови превышает 98%.  Кумуляции при повторном приеме не наблюдается   Средний T1/2 составляет   8-10  часов      Назначают по 10 мг 1 раз/сут не менее чем за 15 минут до еды, предпочтительно утром. В зависимости от достигнутого терапевтического эффекта доза может быть увеличена до 20 мг.    Терапевтическую дозу подбирают постепенно, при необходимости, увеличение дозы до 20 мг осуществляется через 2 недели после начала приема препарата.     Таблетку предпочтительно глотать целиком, запивая достаточным количеством воды.   Особую осторожность следует проявлять, когда Леркамен ®  (  Лерканидипин ) применяется при лечении больных с синдромом слабости синусового узла (если не имплантирован кардиостимулятор). Хотя гемодинамически контролируемые исследования не выявили ухудшения желудочковой функции, осторожность требуется также при лечении больных с дисфункцией левого желудочка сердца. Количество лактозы в одной таблетке (30 мг), вероятно, слишком мало, чтобы вызвать значительные симптомы у пациентов с лактозной непереносимостью.             Хотя фармакокинетические данные и клинический опыт свидетельствуют о том, что корректировка при выборе суточной дозы не требуется, следует быть особенно осторожным, когда препарат назначается лицам преклонного возраста. Лерканидипин      может назначаться больным с почечной и печеночной дисфункцией легкой и умеренной тяжести, но нужно проявлять осторожность в случае, когда таким больным суточная доза повышается до 20 мг.          Леркамен®  не рекомендуется назначать пациентам с тяжелой дисфункцией печени и почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин). Клинический опыт в отношении лерканидипина показывает, что ухудшение способности управлять транспортным средством или обслуживать машины маловероятно.                Однако следует быть осторожным, так как могут возникать головокружение, астения, утомляемость и в единичных случаях – сонливость.  Лекарнидипин не влияет на уровень сахара и липидов в сыворотке.

 

                                     АГП   этих  классов обладают выраженным антигипертензивным действием,  их применение приводит к достоверному снижению риска развития  сердечно-сосудистых   событий  по данным крупных рандомизированных исследований.

Учитывая  то,  что  важным    патогенетическим  звеном  АГ  является  дисфункция  эндотелия,  вызывающая  сужение  резистивных  артериол,  увеличение  ОПСС,  лечение   больных  АГ  невозможно    без  назначения  ИАПФ и  статинов,  улучшающих  функцию  эндотелия  [ 42]  . Применение  статинов  препятствует  холестериновой  инфильтрации стенки  артерий.                                                                                                                                      При проведении индивидуальной фармакотерапии необходимо учитывать величину и характер повышения систолического  и диастолического  АД,  частоту сердечного ритма, состояние центральной гемоди­намики, функции почек, конституцию больного, характер и длительность про­водимой лекарственной терапии и, конечно, сопутствующие заболевания.                                                                                                                                                                       На первом этапе АД снижают не более чем на 25 % от исходного уровня. Затем, если позволяет состояние больного  и отсутствуют  признаки преходящего нарушения мозгового и коронарного кровообращения, почечной недостаточности – снижают до целевого уровня.                                                                                                                                                         Больные ЗАГ  имеют нарушенные механизмы ауторегуляции в жизненно важных органах, главным образом, - в мозге и почках. Поэтому неадекватное снижение АД у таких больных может привести к серьезным, опасным для жизни осложнениям. Для уменьшения АД при данной патологии оказывается неэффективным применение одно- и двухкомпонентной схем лечения. Обычно   сразу используют комбинации из   трех или четырех групп препаратов .

4.4.  АГП    различных  классов  могут  комбинироваться,  если:

1- имеют  различные  и  дополняющие  друг  друга  механизмы  действия,

2- эффект  комбинации  препаратов  выше  эффективности  любого   ее  компонента,

3- комбинация  имеет  благоприятный  профиль  переносимости, 

4 -дополнительные  механизмы  действия   компонентов  минимизируют  их  индивидуальные  побочные  эффекты,                                                                                                               5-имеют  индифферентную  бидоступность.                                                                                           6- имеют  разные  пути  элименации  для  разгрузки  почек.

7-имеют  близкие  фармакодинамические-фармакокинетические  характеристики.

Следующие  комбинации  препаратов  доказали  свою  эффективность  и  хорошую  переносимость   :                                                                                                                                         1/  диуретик, b- адреноблокатор, иАПФ;                                                                                                 2/   диуретик, антагонист кальция, ИАПФ;                                                                                              3/  b- адреноблокатор, диуретик, антагонист кальция,                                                                                                   4/  b- адреноблокатор, диуретик, антагонист кальция, ИАПФ  [36 ].  

Рассмотрим потенциально значимые тройные лекарственные комбинации:

1/Диуретики + бета-блокаторы +  дигидропиридиновые   антагонисты кальция.  Здесь   диуретик  потенцирует  гипотензивные  эффекты  БАБ и ИАПФ. Больным  до  55  лет  не  рекомендуется  одновременно  назначать  диуретики  и  БАБ      ввиду  вероятности  появления  инсулинорезистентности.                                                                                                   2/Диуретики +  дигидропиридиновые   антагонисты кальция + ингибиторы АПФ.  Потенциально благоприятная комбинация при лечении больных  АГ   и сахарным диабетом, у которых имеется ИСАГ  либо  ЗАГ. Индапамид  ( Арифон® )  не  вызывает  инсулинорезистентности.Комбинация  индапамида и  АКК  снижает внутриклеточную концетрацию кальция, повышает синтез  ПГ Е2 и  простациклина эндотелием сосудов,  оказывает синергическое натрийуретическое действие,вызывает  эффект нейрогуморальной блокады,  нивелирует  отеки  голеней     [33  ].      КВИНАПРИЛ    обладает  самой  высокой  способностью  подавлять  тканевый  АПФ  и  действует  24  часа [ 34 ] .  Именно  поэтому квинаприл  проявил самую  высокую  активность  восстанавливать  дисфункцию  эндотелия у больных  ИБС  [38 ] ,  по  сравнению  с  эналаприлом,  амлодипином  и    лозартаном .

3/Антагонисты AT1-рецепторов +дигидропиридиновые   антагонисты кальция + диуретики ( индапамид ).     Эта тройная комбинация может помочь достичь целевых уровней АД (<130/85 мм рт. ст.)    у больных  ЗАГ, имеющих сахарный диабет  2 типа или у больных   ИСАГ.

4/Ингибиторы АПФ + антагонисты альфа-адренорецепторов + агонисты имидазолиновых рецепторов.   Потенциально благоприятная комбинация при лечении больных  ЗАГ  и сахарным диабетом, а также больных с метаболическим синдромом, особенно при наличии противопоказаний или плохой переносимости альфа-блокаторов.

5/Ингибиторы АПФ + антагонисты кальция + бета-блокаторы: потенциально благоприятная комбинация при лечении больных  АГ   и  ИБС.  Здесь   АКК  дополняют  антиишемический, антиангинальный, антиаритмический  эффекты  БАБ. Результаты ACCOMPLISH  [37 ]    исследования говорят о том, что комбинация антагонистов кальция с ингибиторами АПФ имеет хорошие перспективы более широкого применения в клинической практике. Можно предполагать, что такая комбинация может быть особенно востребованной в лечении больных  ЗАГ в сочетании с ИБС.

Нерациональные  комбинации  АГП     (  ВНОК)

  1. АГП  одного  класса.
  2. БАБ+недигидроперидиновые  АКК.
  3. ИАПФ+калийсберегающий  диуретик.
  4. БАБ+препарат  центрального  действия.

Специфичность лечения  ЗАГ  обусловлена поражением органов – мишеней  (ПОМ). В связи с этим проводится коррекция коронарной, цереброваскулярной и  почечной недостаточности.    Необходимо учитывать взаимодействие АГП  с лекарствами из других групп. Анализ данных литературы, касающихся результатов рандомизированных контролируемых исследований, свидетельствует о значительном ослаблении вазодилатирующего, натрийуретического и кардиопротективного эффектов ИАПФ  при совместном назначении с неселективными  НПВС  -    индометацином и аспирином у больных  АГ,   ХСН  и   ОИМ  за  счет  подавления  ЦОГ-1  [ 1 0 ] .  Терапия  НПВС  повышает  АД  в  среднем  на  5  мм Hg , преимущественно  ДАД   [11   ]   Взаимодействие ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с нестероидными противовоспалительными средствами. 2002.   Это  может  наблюдаться  даже  у  нормотоников  за  счет  механизма  подавления  системного  и  локального  внутрипочечного  синтеза  простагландинов . В некоторых исследованиях показано ослабление благоприятных эффектов       ИАПФ при совместном назначении с   селективными           ингибиторами  ЦОГ-2.  НПВС  также    нивелируют эффективность  БАБ  и  диуретиков,  за  счет  подавления  простагландин- зависимых  реакций. Сочетание  НПВС  и  АКК  нейтральное Препарат  кетопрофен  наиболее  рациональный в применении    у  больных  АГ.

20%  больных  АГ  в  Европе  резистентны  к  лечению  ИАПФ,  а   также  большинство  афроамериканцев.  Кроме  того,  у  последних  наблюдается  высокая  плотность  в-адренорецепторов,   выше тест  на  чувствительность  к  200   ммоль поваренной  соли  в  сутки  ( 36 % ), чем  у  лиц  европеоидной  расы ( 29 % ) ,  по  данным  Weinberger   M.H.   [12   ] .                                                                                                                                                     Учитывая  значительное  распространение  гиперальдостеронизма  среди  больных  ЗАГ,  необходимо  добавление  к  лечению  спиронолактона.

Для лечения ЗАГ   уже были опробованы  многие фармакологические препараты. Однако

проблема до сих  пор не решена: при неконтролируемом   артериальном давлении  существует очень высокий рискинсульта, инфаркта миокарда и  смерти от сердечно-сосудистой  недостаточности.  Поэтому  при  терапии  ЗАГ  рекомендуются  все  известные  АГП:

1)ингибиторы  ренина,

2)альфа-адреноблокаторы,

3)простагландины,

4) селективные  агонисты   имидазолиновых   рецепторов. 

 

    Алискирен.

 
 

Антигипертензивное средство, селективный ингибитор ренина непептидной структуры. Секреция ренина почками и активация РААС происходит при снижении ОЦК и почечного кровотока по механизму обратной связи.   При лечении ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II также повышается активность ренина плазмы, что напрямую связано с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных артериальной гипертензией.                                                         При применении алискирена в качестве средства монотерапии и в комбинации с другими  АГП   нейтрализуется подавление отрицательной обратной связи, в результате снижается активность ренина плазмы крови (у больных  АГ  в среднем на 50-80%), а также уровней ATI и АТII.  После первого приема не наблюдается гипотензивной реакции (эффекта первой дозы) и рефлекторного увеличения ЧСС в ответ на вазодилатацию  [46 ] .   

Алискирен можно применять независимо от приема пищи. Увеличение Cmax и AUC алискирена имеет линейную зависимость от дозы препарата в интервале от 75 до 600 мг. Css алискирена в плазме крови достигается между 5 и 7 днем при ежедневном приеме 1 раз/ и остается постоянной при двукратном увеличении начальной дозы.

После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После в/в введения средний Vd в равновесном состоянии составляет около 135 л, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47-51%), независимо от концентрации.Средний T1/2 алискирена составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч). Выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (91%). Около 1.4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0.6% алискирена выводится почками. После в/в введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч. При применении алискирена у пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Рекомендуемая начальная доза составляет 150 мг 1 раз/сутки.   При недостаточном контроле АД ,  через 2 недели доза может быть увеличена до 300 мг 1 раз/сутки.                                                         У пациентов с сахарным диабетом на фоне терапии алискиреном в комбинации с ингибитором АПФ отмечалось повышение частоты гиперкалиемии (5.5%). При применении алискирена и других препаратов, влияющих на РААС, у пациентов, страдающих сахарным диабетом, необходимо регулярно контролировать электролитный состав плазмы крови и функцию почек.  Вероятность взаимодействия алискирена с другими лекарственными средствами низкая.При одновременном применении с активным ингибитором P-гликопротеина аторвастатином (в дозе 80 мг/ ) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и Cmax алискирена (доза 300 мг/ ) на 50%.  С осторожностью следует применять алискирен одновременно с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими лекарственными средствами, которые способны повышать концентрацию калия в крови.

 

Доксазосин   /альфа-адреноблокатор/ -  принимают    по  2-  мг   в  сутки,   эффективен также  для  лечения   больных    ДГПЖ.

                                                                                                                                                           

Моксонидин-  агонист  I2 -имидазолиновых рецепторов.   Эффективность моксонидина в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами у пациентов с сочетанной артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа или метаболическим синдромом обусловлена подавлением активности центров симпатической нервной системы .    Кюлен  Л. (Keulen L.) и соавторы (Германия, США) в экспериментальных моделях на животных продемонстрировали положительное влияние  моксонидина на чувствительность тканей к инсулину.            Моксодин осуществляет активацию инсулин-зависимой регуляции и способствует усилению инсулин-стимулированного захвата глюкозы скелетной мускулатурой . В двойных слепых исследованиях показано, что моксонидин снижает АД и улучшает показатели резистентности к инсулину и гликемического профиля при нейтральном или благоприятном влиянии на липидный профиль. Результаты предварительных исследований демонстрируют улучшение показателей ИМТ и эндотелиальной функции сосудов, а также микроальбуминурии   , что свидетельствует об уменьшении признаков обусловленного артериальной гипертензией поражения органов-мишеней. Рилменидин, также являющийся селективным агонистом I1-имидазолиновых рецепторов, обладает сходной с моксонидином эффективностью и переносимостью, однако требует приема два раза в день в дозе 2 мг/сут, которая эквивалентна дозе моксонидина 0,4 мг/ сут .   Моксонидин в целом хорошо переносит- ся больными артериальной гипертензией  , обладая лишь несколькими серьезными побочными эффектами. Часто встречаются сухость во рту при проведении монотерапии моксонидином и астения при использовании комбинированной терапии. Сухость во рту и слабость могут уменьшаться при назначении на ночь амлодипина .  Поскольку антагонизм по отношению к альфа-адренорецепторам не является основным механизмом действия моксонидина, препарат в отличие от клонидина не вызывает рикошетной гипертензии. Помимо этого, у большинства пациентов, получающих моксонидин, отсутствует седативный эффект, особенно при назначении препарата на ночь. Предварительные результаты позволяют предположить, что моксонидин может уменьшать кашель у пациентов, получающих ингибиторы АПФ .  Известно , что  лечение АГ  в постменопаузе имеет свои особенности. Учитывая ее патогенез, препаратами выбора являются:                                                                                                                                       а/ лекарственные средства, влияющие на симпатическую нервную систему, в частности агонисты имидазолиновых рецепторов, обладающие еще и положительным метаболическим эффектом ;                                                                                                                                                 б/ на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (диуретики).

Л. Кюлен (Keulen L.) и соавторы (Германия, США) в экспериментальных моделях на животных продемонстрировали положительное влияние   Физиотенза ® ( моксонидина)                           на чувствительность тканей к инсулину. За время наблюдения достоверно улучшилось инсулин - зависимое усвоение глюкозы в скелетных мышцах, снизились уровни глюкозы и инсулина в плазме и увеличилась толерантность к глюкозе. Авторы делают вывод, что применение моксонидина у больных, страдающих гипертензией в сочетании с инсулиновой резистентностью или диабетом 2 типа, позволит улучшить прогноз и снизить риск сердечно-сосудистых осложнений.                                                                                         

 Рилмедин   /Rilmenidine.     Гипотензивный препарат, относящийся к классу соединений оксазолинов. Избирательно связывается с имидазолиновыми рецепторами ( I1) в корковых и периферических, в первую очередь почечных вазомоторных центрах. Связывание с имидазолиновыми рецепторами снижает симпатомиметическую активность корковых и периферических центров и приводит к снижению АД. Снижает систолическое и диастолическое АД и ОПСС (в покое и при физической нагрузке; в положении "лежа" и "стоя"). Длительность действия - около 24 ч, при этом снижается ОПСС и не изменяется МОК.

 На фоне курсового приема  Альбарела®  ( Рилмедина)  не отмечается снижения выраженности гипотензивного эффекта. В терапевтических дозах не влияет на сократимость миокарда, электрофизиологию миокарда, почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, не ведет к задержке Na+ и воды. Не вызывает ортостатической гипотензии (в т.ч. у пожилых лиц). Не нарушает физиологического изменения ЧСС в ответ на нагрузку. Не влияет на углеводный и липидный обмен, в т.ч. у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов

Противопоказания:Гиперчувствительность, депрессия, ХПН (КК менее 15 мл/мин), беременность, период лактации; детский возраст (отсутствует достаточный клинический опыт). Побочные действия:Астения, сердцебиение, бессонница, сонливость, чрезмерная утомляемость при нагрузке, гастралгия, сухость во рту, диарея, кожная сыпь, зуд. Крайне редко - похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия, расстройства половой функции, тревожность, депрессия, отечный синдром, судороги, тошнота, запоры, "приливы" крови к коже лица.Передозировка. Симптомы: выраженное снижение АД и психоэмоциональная лабильность, расстройства сознания. Лечение: промывание желудка и проведение симптоматической терапии. Гемодиализ малоэффективен.

Способ применения и дозы:     Внутрь, во время приема пищи, 1 мг однократно, утром. Если после 1 мес лечения не удается адекватно контролировать АД, дозу увеличивают до 2 мг/сут (утром и вечером). При ХПН (КК больше 15 мл/мин) не требуется никаких изменений в режиме дозирования. Можно применять у больных пожилого возраста, страдающих артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета. Лечение должно быть длительным. В случае необходимости отмену препарата проводят постепенно (хотя и маловероятно развитие синдрома "отмены").

 

 Динопростон (простагландин Е2):                                                                                            внутривенно капельно с начальной  скоростью 90-110 нг /кг в мин на фоне комбинированного лечения, проводится 2-4 инъекции, после чего устраняется резистентность к другим лекарственным средствам.

     Нитропруссид   натрия:                                                                                                        вводится  внутривенно капельно с начальной скоростью 0.5-1.5 мкг/кг в мин под контролем АД, противопоказанием  является  острое   нарушение мозгового кровообращения.

  1. Экстракорпоральные методы очистки крови:

 Проводят   2 – 3 процедуры гемосорбции или плазмофереза. При почечной недостаточности - гемодиализ или гемофильтрация.  При наличии отеков,  резистентных к  диуретикам –   изолированная ультрафильтрация плазмы крови. Если улучшение не наблюдается и имеется уремия -   показана трансплантация почек.   При реноваскулярной АГ, односторонней сморщенной почке, феохромоцитоме,  первичном альдостеронизме,  коарктации аорты – проводится хирургическое лечение.

6.Хирургические  методы  лечения  ЗАГ. 

6.1.   Проводятся   исследования  по   стимуляции барорецепторного   рефлекса у пациентов  ЗАГ. Принцип действия такого стимулятора аналогичен кардиостимулятору.
 

6.2. Катетерная ренальная симпатическая денервация.                                                                        

Процедура  ренальной денервации проводится с помощью эндоваскулярного катетера с электродом на конце, который разрушает симпатические нервы путем радиочастотной (РЧ) абляции.  Через бедренную артерию и аорту катетер вводится до просвета  основной  почечной артерии. Направляющий катетер используется для установки в почечной артерии катетера Symplicity (Adrian  Inc, США), который подключен к  РЧ-генератору. Верхушка катетера  располагается в основном  стволе почечной артерии  до ее  первого ветвления. Применяется многократное РЧ-воздействие.  Мощность воздействия контролируется генератором, точки воздействия выбираются по окружности, путем перемещения кончика катетера сзади в проксимальные отделы почечной артерии.Обычно применяются от четырех до шести воздействий на  каждую почечную артерию для  проведения денервации по всей  окружности сосуда . Аблации проводятся с шагом >5 мм  в продольном направлении и  поокружности сосуда. Каждое  РЧ-воздействие занимает около 2 минут.  Первые результаты показали  снижение артериального давления: систолического – на 20–35  мм рт. ст. и  диастолического – на  10–15 [47].   Дальнейшее наблюдение показало , что кровяное давление остается стабильным в течение всего периода наблюдений  (24 месяца).  Соответственно, нет  показаний для повторной иннервации. В дополнение к значительному снижению артериального  давления и его нормализации у  многих пациентов улучшается самочувствие и сон, уменьшается  головная боль и симптомы симпатической гиперактивности.    заметном улучшении показателей метаболизма глюкозы и изменении резистентности к инсулину при сахарном диабете 2 типа. Последнее имеет важное значение, поскольку   ЗАГ  часто связана с нарушением метаболизма глюкозы и  сахарным диабетом 2 типа, не говоря уж о сердечно-сосудистых  рисках, характерных для гипертонии.  Новый катетерный интервенционный метод обладает лечебным потенциалом для достижения контроля артериального давления у многих пациентов с высоким риском инфаркта и инсульта.                                        Исследование  SYMPLICITY    HTN     показало,  что   катетерная   ренальная  денервация снижает ЧСС у больных с    АГ.

 Необходимо помнить о возможности избыточного удаления натрия при интенсивном введении мочегонных. Это сопровождается дальнейшей активацией ренин-альдостероновой системы и повышением АД.    Предпочтение надо отдать препаратам длительного действия  (диувер ) либо ретардным формам. Это позволит избежать повышения АД и кардиоваскулярных осложнений в утренние часы. Следует помнить, что действие  ИАПФ  проявляется только через две недели, а БАБ через 4-6 недель от начала лечения. Поэтому изменения в протоколе лечения проводятся не ранее чем через месяц. Эффект  ИАПФ  снижается  при  злоупотреблении  поваренной  солью  так  как  в  этом  случае  в  плазме  снижена  активность  ренина .                                                                            

 Работами    [ 29  ]   еще  в  2002 году  подтвержден  гипотензивный  эффект  статинов    у  больных  изолированной  систолической  АГ.  Есть  сообщения  о  благоприятном  действии  аторвастатина  на  уровень  АД  при  резистентной  АГ    [ 30 ].                                Аторис     ( аторвастатин )  достоверно  снижал  размеры   ЛП  на  5%    и       ММЛЖ                                        на  5%  [ 31 ]  .

6.Диспансерное наблюдение.

          Проводится в поликлинике 1 раз в 3 месяца: измерение АД, проводят  общеклинический и  биохимический  ( уровень   К+ ,  мочевины , креатинина ) анализы  крови и   мочи,  выполняют ЭКГ, изучают глазное дно, неврологический статус. При ухудшении состояния – повторная  госпитализация.                                                                         

 

 

7.  Литература:

1. Национальные  рекомендации.  Диагностика,  лечение  и  профилактика  АГ.  Минск,  2010.                                                                                                                                                                       2. Гиляровский С.Р.  ,Кузьмина  И.М..   Кардиология. 2010. 9.стр.71- 90  .                                                            3 .    Henry R. Black, MD. Management of patients with refractory hypertension. Hypertension Primer. Second Edition. 1998.                                                                                                                                          4 .  Mancia G., De Backer G., Dominiczak A., et al. 2007. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) .J Hypertens 2007; 25: 1105-1187.                                                                                5.   Milani R.V.  Reaching  for  Aggressive  Blood  Pressure  Goals. Role  of  Angiotensin  Receptor  Blockade  in  Combination  Therapy.  Am  J  Manage  Care  2005,11. S 220-S 227 .   6.The  ALLHAT  officers  and  coordinators.  Major  outcomes  in  high-risk  hypertensive  patients  randomized  to  angiotensin-converting  enzyme  inhibitor  or  calcium  channel  blocker  vs  diuretic.  The  antihypertensive  and  lipid-lowering  treatment  to  prevent  heart  attack  trial  (ALLHAT ).  JAMA  2002,288.2981- 2997 ) .                                                                            7. (  Quan A.,Chavanu  K., Merkel J.  A  Review  of  the  Efficacy  of  Fixed-Dose  Combinations Olmesartan Medoxomil-Hydrochlorthiazide  and  Amlodipine  Besylate-Benazepril  in  Factorial  Design  Studies.  Am  J  Cardiovasc  Drugs  2006,6 (Issue2).103-113 .

8. Remme  W.J.   Neurohormonal     modulation in  heart  failure. ACE  inhibition  and  beyond  .Eur  Heart J  1995,16.  Suppl. 73-78 .                                                                                                                  9  .  2007 Guidelines for the management of arterial hypertension.      J Hypertens 2007; 25: 1105–1187 .                                                                                                                                                      10 Савенков  Н.П .,  Бродская  С.А ., Иванов С.Н . Влияние  НПВС  на  антигипертензивный  эффект  ИАПФ  РМЖ. 2003.  19 , 1056 - 1059  ) .                                                         11.   Преображенский ВВ, Б.А. Сидоренко, Т.А. Батыралиев, Н.В. Малышева, В.В. Цурко. Взаимодействие ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с нестероидными противовоспалительными средствами. 2002.                                                                                                          12.   Кардиология. 2010. 9.стр.91- 98  .                                                                                                               13.  Price D.A.,De’Olivera J.M., Fisher N.D., Hollenberg N.K. Renal hemodynamic response to an angiotensin II antagonist, eprosartan, in healthy men. Hypertension,1997, 30:240–246 .                           14.  Arterial Stiffness:  Impact of the Treatment with Eprosartan or Enalapril in Mild to Moderate Hypertensive Patients With Similar  Peripheral Blood Pressure . Abstract PO-132 ). 15.   Schrader J., Luders S., Kulschewski A. et al; MOSES Study Group. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke. 2005, 36(6):1218–26 .                                                                                                                                                  16.   Электронный ресурс:  http://www.  Ncbi .nlm. nih. gov/ pubmed/ 20228403 ).                                  17.  Julius  S.,KieldsenS.E.,Weber M.  Outcomes  in  hypertensive  patients  at  high  cardiovascular  risk  treated  with  Valsartan- or Amlodipine-based.  VALUE, a  randomized  trial . Lancet  2004,363.2022-2031 ) .                                                                                                                 18. Hermida  et  al.  Ambulatory  blood  pressure-lowering  effects  of  valsartan  and  enalapril    after  a  missed  dose    in  previously  untreated  patients  with  hypertension . Clinical  Therapeutics  2008,30.180-120.                                                                                                                                               19.    Fogart  еt  al.  Efficacy  of  Losartan,  Valsartan  and  Telmisartan  in  Patients  with  Mild  to  Moderate  Hypertension.  Curr  Therapeut  Res  2002,63.1.1-14 ) .                                                                 20.  Dahlof B., Devereux  R.B., Kjeldsen  S.E.  Cardiovascular  morbidity  and  mortality  in  the  Losartan  Intervention  for Endpoint  reduction  in  hypertension  study  LIFE   a  randomized  trial  against  atenolol.  Lancet 2002,359.995-1003.                                                                                 21.Бойцов  С.А.,  Колос И.П .  К  вопросу  о  месте  блокаторов  рецепторов  ангиотензина 11  в  лечении  АГ  .Рациональная  фармакотерапия  в  кардиологии  2008.4 .  www.medi.ru  .  Dahlof B., Devereux R.S.  ,Kjeldsen  S.E.   Lancet 2002, 359. 995-1003.                                                     22.   Flammer  A.J .,  Hermann  F., Wiesli P. Effect  of  losartan  compared  with  atenolol,  on  endothelial  function  and  oxidative  stress  in  patients  with  type  2  diabetes  and  hypertension . J Hypertens 2007,25,4.785-791.                                                                                                                            23.   Brooke B.S., Habashi P., Judge D.P. Angiotensin  II  Blockade  and  Aortic-Root Dilation  in  Marfans  Syndrome.  N  Engl.J.Med. 2008, 358.2787-2795 ) .                                                                 24. Paster R.Z.,  Snavely  D.B.,  Sweet  A.R. )                                                                                               25.  Effiacy  and  safety  of  Lorista,  Lorista H  and  Lorista  HD  in  patients  with  mild  to  maderate  AH.  Data on  file,  KRKA, d.d .  Novo  mesto , Slovenia  .                                                        26.  The ONTARGET investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1547–59.                                                                                        27.  The TRANSCEND investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008, 372: 1174–83 .                                                        28.   Yusuf S., Pfeffer M.A., Swedberg K., et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved trial. Lancet 2003 Sep 6;362(9386):777-781.                                                                                                                     29. Ferrier K.E.  ,Muhlmann M.N.,  Baguet J.P.,   Intensive  cholesterol  reduction lowers blood pressure  and  large artery  stiffness  in  isolated  systolic  hypertension. AM J Coll  Cardiol 2002;  39 :  1020-1025.                                                                                                                                   30.  Magen  E., Viscoper  R.,  Mishal  J.   Resistant   arterial  hypertension  and  hyperlipidemia,    atorvastatin  ,  not  vitamin  C,  for  blood  pressure  control.  Isr  Med  Assoc J  2004,6.742-746 .                                                                                                                                                                       31. Васюк  Ю.А.  Кардиология .   2010.  3.  37- 46) .                                                                            

32.   И.П. ТАТАРЧЕНКО, Н.В. ПОЗДНЯКОВА, О.И. МОРОЗОВА, И.А. ПЕТРУШИН, С.А. СЕКЕРКО.  Клинико-функциональная оценка органопротективной эффективности эналаприла и телмисартана у больных с артериальной                      гипертензией . "Кардиология" №4, 2011.                                                                                                                                                                    33. Б.Г. ИСКЕНДЕРОВ, О.Н. СИСИНА, Л.Ф. БУРМИСТРОВА. Выбор рациональных комбинаций индапамида с различными антагонистами кальция у больных артериальной гипертензией. "Кардиология" №4, 2011.                                                                                                                                                        34. Dzau V, Bernstein K, Celermaier D, et al. The relevance of tissue ACE: manifestations in mechanistic and endpoint data. Am J Cardiol 2001; 88 (Suppl L): 1-20.                                                                                                                                                                                                        35. Mancia G, Laurent S, Agabiti–Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document.                           J Hypertension 2009; 27.                                                                                                                                       36. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta–analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009; 122: 290–300.                                                                                                                                                           37. Jamerson KA, on behalf of the ACCOMPLISH investigators. Avoiding cardiovascular events in combination therapy in patients living with systolic hypertension. American College of Cardiology Scientific Sessions; March 31, 2008; Chicago, IL.                                                                                                                         38.Anderson T.J.,Elstein E.,Haber H. et al.  BANFF study.  J Am Coll Cardiol.2000 Jan,35(1),67-70.                                                                                                                                          39.  Triple Antihypertensive Therapy With Amlodipine, Valsartan, and Hydrochlorothiazide: A Randomized Clinical Trial Hypertension. 2009;54:32-39.

40.  Michael A. Weber.  The Evolution of Combination Therapy in Treating Hypertension (pages 1–4) . The Journal of Clinical Hypertension. Dec.2007.Vol.7.                                                                                                                 41. Шальнова  С.А.  с соавт.  Артериальная  гипертония , распространенность,  осведомленность , прием  АГП и  эффективность  лечения  среди  населения  РФ . Российский  кардиологический  журнал. 2006.         

 42.Е. Е. ГогинНАРУШЕНИЯ  МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ, АТЕРОСКЛЕРОЗЕ, САХАРНОМ ДИАБЕТЕ.  Тер. архив .4. 2011. С.5-8.

 

43.  М. В. ШестаковаРЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВАЯ СИСТЕМА: ЭВОЛЮЦИЯ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ ОТ ОТКРЫТИЯ РЕНИНА ДО НАШИХ ДНЕЙ. ПЕРСПЕКТИВЫ ЕЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ БЛОКАДЫ.  Тер. Архив.4, 2011.с.72-76.

   44. Hasford J., A. Mimran, W. R. Simons .                                                                                      A population-based European cohort study of persistence in newly diagnosed hypertensive patients . Journal of Human Hypertension (2002) 16, 569-575. doi:10.1038/sj.jhh.1001451.

 

45.  Croom K.F., Monique P Curran, Karen L Goa and Caroline M Perry.  Irbesartan: a review of its use in hypertension and in the management of diabetic nephropathy. Drugs 64(9):999-1028 (2004) PMID 15101793.

46. Duggan ST, Chwieduk CM, Curran MP. Aliskiren: a review of its use as monotherapy and as combination therapy in the management of hypertension. Drugs 2010; 70: 2011-49.
47. Mahfoud F., Schlaich M., Cremers B., Bуhm M. Novel technique: Interventional

renal sympathetic denervation  for resistant hypertension. Kardiologe.  2009; 3:474-479.

 

 

                                    

  Раповец В.А. ®           (rapovets@tut.by)                                                                                                                           

Перепечатка   запрещена  без  согласия автора.

ВНИМАНИЕ!
Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь
Скачивание файлов доступно только авторизованным пользователям!