Skip to Content

Гепатопротекторы - Структурно-функциональные изменения печени при хронических гепатитах и циррозе

Версия для печатиВерсия для печатиОтправь ссылку другуОтправь ссылку другу
0
Ваша оценка: Нет

Хронические гепатиты различной этиологии - широко распространенные заболевания человека, завершающей и наиболее опасной для жизни стадией развития которых является цирроз печени (ЦП). В большинстве случаев этими хроническими заболеваниями являются токсический (включая алкогольный и лекарственный) гепатит - более 50 % всех случаев цирроза, а также вирусный гепатит, который расценивается как этиологический фактор ЦП у 10-24 % больных. Третьей по частоте причиной являются аутоиммунные гепатиты. Кроме того, встречается цирроз печени, связанный с наследственными нарушениями обмена веществ, различными паразитарными заболеваниями, заболеваниями желчных путей, циркуляторными нарушениями и др. В ряде случаев этиология заболевания неясна, и тогда говорят о криптогенном циррозе, который составляет, по данным разных авторов, от 10 до 30 %.

При вирусном поражении печени гепатоциты претерпевают характерные дистрофические изменения, которые считаются начальной стадией некроза клетки. В основе процессов, приводящих в конечном итоге к некрозу, лежит лизис цитоплазмы клеток, наступающий при участии собственных ферментных систем. Полагают, что начальным звеном и основным условием развития цитолиза является усиление процессов перекисного окисления липидов мембран. Считается, что снижение активности антиоксидантной системы печени приводит к увеличению концентрации активных форм кислорода и, как следствие, к увеличению концентрации продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и значительному повреждению различных мембранных структур клеток. Активность ключевых ферментов антиоксидантной системы клеток - каталазы и суперок-сиддисмутазы (СОД) - в печени и крови больных с хроническим гепатитом и циррозом печени снижается, в то время как концентрация продуктов ПОЛ - малонового диальдегида и диеновых - увеличивается. При этом показано, что способность антиоксидантной системы организма к нейтрализации повреждающего воздействия активных форм кислорода на клетки заметно снижается при переходе хронического гепатита в стадию цирроза печени.

Деструкция мембранных структур гепатоцитов, вызванная ПОЛ, приводит к цитолизу, о наличии которого обычно судят по увеличению уровня индикаторных ферментов этого процесса - различных аминотрансфераз, главным образом АлАТ и АсАТ, в сыворотке крови.

Цирроз печени - необратимый диффузный процесс, характерными чертами которого являются узелковая трансформация паренхимы и образование фиброзных септ, соединяющих портальную систему с системой печеночных вен. Основными диагностическими признаками цирроза печени считают фиброз большей части печеночной паренхимы, выраженную регенерацию печеночной ткани, необычно мелкие портальные тракты и избыточное количество центральных вен в дольках, а также интенсивное отложение липофусцина в гепатоцитах, расположенных вокруг центральных вен. Все эти процессы приводят к значительной перестройке дольковой структуры печени.

Фиброз ткани - распространенное явление при различных патологиях печени. При длительном повреждении печени ее непаренхимные элементы, такие как клетки Ито, фибробласты и внеклеточный матрикс, постепенно замещают поврежденные гепатоциты, приводя к развитию цирроза. Показано, что клетки Ито играют наиболее важную роль в процессе образования соединительной ткани в поврежденной печени, экспрессируя ряд компонентов внеклеточного матрикса: коллаген, протеогликаны, фибронектин, ламинин и некоторые другие белки. Оказалось, что клетки Ито способны контролировать свою фиброгенную активность по принципу аутокринной регуляции, вырабатывая различные факторы, усиливающие или подавляющие образование коллагена. В регуляции фиброгенного потенциала клеток Ито также принимают участие клетки Купфера и эндотелиальные клетки печеночных синусоидов. Последние синтезируют простагландин (Pg) Е2 и простациклин (Pgl2), которые ингибируют фиброгенную активность клеток Ито, а также повышают активность коллагеназ и распад внеклеточного матрикса. Однако при циррозе печени антифиброзная функция этих клеток оказывается нарушенной. Показано, что клетки Купфера в циррозной печени не способны тормозить образование фиброзной ткани. Наоборот, стимулируя деление клеток Ито, они усиливают фиброгенез.

Гепатоциты также могут влиять на образование соединительной ткани. Исследования, проведенные на первичной культуре нормальных гепатоцитов, показали, что они тормозят фибро-генную активность клеток Ито, причем гепатоциты регенерирующей печени выполняют эту функцию более интенсивно. В отличие от нормальной печени, гепатоциты цирротической печени вырабатывают факторы, стимулирующие пролиферацию клеток Ито, что приводит к усилению синтеза соединительной ткани этими клетками. Взаимоисключающая динамика содержания соединительной ткани и паренхимы в ходе развития цирроза печени является характерной чертой этой патологии.

Непрерывная гибель клеток, наблюдающаяся в ходе развития патологического процесса в печени, стимулирует регенерацию этого органа, основными клеточными механизмами которой являются пролиферация, полиплоидизация и гипертрофия гепатоцитов. Показано, что ведущую роль в репаративном росте печени при остром или хроническом действии агентов различной этиологии играют ДНК-синтетические процессы - пролиферация и полиплоидизация гепатоцитов, которые приводят к увеличению числа гепатоцитов в печени и/или количества геномов в клетках. Пролиферативная реакция паренхимы печени при хроническом воздействии гепатотоксинами характеризуется тем, что вероятность прохождения гепатоцитами полного клеточного цикла снижается. В результате незавершенности клеточных делений в паренхиме значительно возрастает количество двуядерных клеток и клеток с полиплоидными ядрами.

Усиление полиплоидизации клеток печени в ответ на патологическое воздействие - явление, характерное для млекопитающих. Увеличение пролиферативной активности гепатоцитов при повреждении печени и, вследствие этого, повышение уровня их плоидности по сравнению с нормой отмечается не только у животных, но и у человека. Показано, например, что хронические гепатиты и циррозы различной этиологии, жировой гепатоз, внепеченочный холестаз и другие заболевания печени человека также сопровождаются заметным повышением плоидности гепатоцитов. Вместе с тем следует отметить, что полиплоидизация гепатоцитов при хронических поражениях печени человека хотя и приводит к увеличению степени их плоидности, но тем не менее имеет некоторые особенности. В частности, показано, что, в отличие от печени крыс и мышей, доля 2с·2-гепатоцитов в печени человека при хронической патологии не только не снижается, но, напротив, значительно возрастает по мере усугубления поражения. Кроме того, у человека при патологии печени плоидность гепатоцитов не достигает столь высоких степеней, как у экспериментальных животных.

Известно, что, наряду с пролиферацией и полиплоидизацией, важную роль в нормальном и репаративном росте печени играет гипертрофия гепатоцитов. Причинами гипертрофии гепатоцитов, сопровождающейся увеличением их размеров, являются:

- повышение плоидности клеток, которое приводит к пропорциональному увеличению их объема и массы;

- увеличение размера их цитоплазмы, не связанное с увеличением плоидности клеток и приводящее к уменьшению ядерно-плазматического отношения.

В основе последнего феномена лежит усиление процессов внутриклеточной регенерации, которые ведут к увеличению числа и гипертрофии различных клеточных структур и органоидов и в итоге - к увеличению объема и массы клеток.

Изменение соотношения между паренхимными и непаренхимными элементами в пользу последних оказывает неблагоприятное влияние на жизнедеятельность гепатоцитов. Это выражается, во-первых, в окружении гепатоцитов перицеллюлярным фиброзом, что затрудняет обменные процессы между клетками. Во-вторых, образование септ, соединяющих центролобулярную зону с перипортальной с помощью сосудистых шунтов, нарушает нормальное функционирование печеночной дольки. В-третьих, происходит образование базальной мембраны и преобразование синусоидов в ригидные капилляры. Все эти факторы способствуют значительному изменению системы микроциркуляции печени и ухудшению кровоснабжения гепатоцитов.

Перестройка сосудистого русла проявляется в появлении многочисленных анастомозов между артериальными и венозными сосудами, их капилляризации и исчезновении в ряде случаен центральных вен в дольках печени. Нарушение нормальной сосудистой архитектоники печени приводит к повышению давления в системе воротной вены, которое в норме у человека не превышает 120-150 мм вод. ст., а при циррозе может достигать 500 мм вод. ст. и более. Высокая портальная гипертензия вызывает образование обходных коллатералей вокруг печени. Значительная часть крови при этом проходит через печень, минуя ее паренхиму, что резко снижает снабжение гепатоцитов кислородом и питательными веществами, вызывая гипоксию и голодание клеток.

Усугубление нарушений в кровеносной системе печени по мере прогрессирования заболевания в итоге приводит к снижению поступления кислорода в гепатоциты. В свою очередь, гипоксия, сопровождающаяся избытком активных форм кислорода, ионов кальция и сдвигом клеточного рН, оказывает заметное влияние на структуру и функцию митохондриального аппарата клеток. При этом увеличиваются размеры митохондрий, число крист в них уменьшается, появляются гигантские митохондрии. Полагают, что эти изменения митохондриального аппарата гепатоцитов, в первую очередь, вызваны гипоксией, к которой приводит развитие цирроза. Однако хронические поражения печени приводят не только к структурным изменениям митохондриального аппарата гепатоцитов, но и к заметному снижению скорости дыхания митохондрий. Результатом этих изменений является значительное снижение эффективности окислительного фосфорилирования и уменьшение продукции АТФ митохондриями.

В заключение следует отметить, что развитие цирроза сопровождается глубокими нарушениями метаболизма гликогена в печени, которые выражаются, прежде всего, в снижении скорости гликогенеза и гликогенолиза в гепатоцитах. Снижение скорости этих процессов связано с более низкой активностью гликогенфосфорилазы, глюкокиназы и глюкозо-6-фосфатазы в цирротической печени. Пусковыми механизмами нарушений обмена гликогена в печени при циррозе являются структурная перестройка паренхимы и сосудистого русла органа, ведущие к усилению процессов перекисного окисления липидов в мембранных комплексах гепатоцитов и гипоксии.

Гепатопротекторы - оглавление

ВНИМАНИЕ!
Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь
Скачивание файлов доступно только авторизованным пользователям!