Skip to Content

Лечение печеночной энцефалопатии

Версия для печатиВерсия для печатиОтправь ссылку другуОтправь ссылку другу
0
Ваша оценка: Нет

Продолжение статьи: Печеночная энцефалопатия

Главной целью любого терапевтического вмешательства является максимально возможное устранение причинных факторов. Основными мероприятиями при печеночной энцефалопатии (ПЭ) являются: остановка кровотечения при помощи эндоскопической техники, антибиотикотерапия инфекций и отмена транквилизаторов, седативных и мочегонных средств.

Поскольку токсины (особенно аммиак) - это азотистые соединения, образующиеся в процессе бактериального разложения белка в толстой кишке, лечение ПЭ должно быть в первую очередь направлено на снижение концентрации аммиака в крови. Помимо сокращения поступления белка с пищей, для этого пригодны все меры, приводящие к снижению уровня аммиака.

Conn свел возможности терапевтического вмешательства до биохимической схемы, где  "субстрат" представляет собой доступные белки, "фермент" - бактерии, биотрансформирующие белок, и "продукт" - аммиак, уровень которого в крови подлежит снижению. Места вмешательства в процесс образования и снижения уровня аммиака показаны на  Рис.1:

Рисунок 1. Основные пути образования и снижения уровня аммиака

Основные пути образования и снижения уровня аммиака

Учитывая патофизиологию ПЭ, ее лечение должно основываться (в соответствии с диаграммой Conn, представленной на Рис.5) на следующих мероприятиях:

  1. Предупреждение катаболизма белка путем обеспечения достаточного потребления калорий в виде углеводов. Белок в пище ограничивается на короткий срок. При улучшении состояния содержание белка увеличивают под контролем клинических симптомов ПЭ. Содержание белка в диете не должно превышать 1,2 г/кг массы тела в день, при этом животные белки заменяются растительными.
  2. Лактулоза особенно показана для подавления кишечной флоры (протеолитических бактерий), продуцирующей аммиак. Слабоабсорбируемые антибиотики (например, неомицин), также применяемые при этой патологии, обладают тем недостатком, что при их применении  возможно появление резистентной кишечной флоры и развитие необратимых ото- и нефротоксических эффектов
  3. Очищение кишечника от аммиакобразующих веществ при помощи очистительных клизм, при этом лактулоза и в этом случае является препаратом выбора (см. ниже).
  4. К вспомогательным методам лечения относятся: стимуляция образования  мочевины и глутамина (L-орнитин-L-аспартат), применение аминокислот с разветвленной цепью (гипотеза ложных нейромедиаторов) или антагонистов бензодиазепиновых рецепторов (флумазенил) для уменьшения ГАМК-эргической передачи нервных импульсов, а также агонистов допаминовых  рецепторов (L-DOPA, бромокриптин). Эффективность этих методов до конца не изучена.

Лактулоза и печеночная энцефалопатия

Механизм действия

Следует признать, что механизм действия препаратов лактулозы при печеночной энцефалопатии все еще недостаточно ясен. Отдельные теории, касающиеся механизма действия, пока только разрабатываются либо находятся в стадии обсуждения.

Предположение Ingelfinger и Bircher и др., согласно которому лактулоза способствует росту ацидофильных бактерий (например Bifidobacterium), в результате чего угнетается пролиферация протеолитических микроорганизмов (Bacteroides) и одновременно уменьшается образование аммиака, в настоящее время считается несущественным с точки зрения вклада в общий эффект препаратов лактулозы. Было обнаружено, что уровень аммиака значительно снижается задолго до изменений кишечной флоры.

Другая гипотеза утверждает, что аммиак ионизируется вследствие подкисления содержимого толстой кишки и уже не может транспортироваться через слизистую оболочку. Более того, уменьшение уровня pH способствует прямому поступлению аммиака  из крови в подкисленное содержимое кишечника. Хотя основное предположение, согласно которому лактулоза снижает pH в просвете кишки, и это изменение pH может влиять на транспорт аммиака, вполне корректно, тем не менее, зарегистрированные изменения pH были совершенно недостаточны для объяснения наблюдавшегося эффекта. Повышение концентрации аммиака в кале было незначительным и составляло лишь 1% от общего азота в кале после введения препарата.

Таким образом, должны существовать другие механизмы, объясняющие выраженное снижение уровня аммиака  под действием лактулозы.

Важные данные были получены Vince и др. в исследованиях с использованием системы инкубации кала. Эти исследователи обнаружили, что лактулоза увеличивает поглощение аммиака из просвета толстой кишки и уменьшает образование аммиака бактериями. Подкисление, происходящее вследствие метаболизма лактулозы (образование КЖК), оказывает лишь дополнительный ингибирующий эффект на образование аммиака, но не ответственно за поглощение аммиака из просвета толстой кишки. Эти наблюдения согласуются с результатами лабораторных и клинических исследований, показавшими, что добавление углеводов стимулирует рост кишечной флоры и потребление ею азота. Углеводы способны также ингибировать бактериальное разложение аминокислот при помощи механизма, известного как катаболическое ингибирование или угнетение. Все эти эффекты приводятся на Рис.2.

Рисунок 2. Механизм действия лактулозы при печеночной энцефалопатии

(пояснения в тексте и в Табл.1)

Механизм действия лактулозы при печеночной энцефалопатии

Разнообразные кишечные протеолитические бактерии (например, Clostridium, Enterobacter, Bacteroides) являются особо активными производителями аммиака. Снижение pH и избыток углеводов приводят независимо друг от друга к уменьшению количества аммиака, продуцируемого этими микроорганизмами. Этот эффект наблюдается под действием терапевтической дозы препарата лактулозы, которая снижает pH в просвете слепой кишки. Ballongue и др. продемонстрировали выраженное замещение бифидобактериями протеолитических бактерий (Clostridium и Bacteroides) in vitro под влиянием лактулозы Рис.3.

Рисунок 3. Ингибирующее действие Bifidobacterium на Clostridium и Bacteroides в присутствии лактулозы в условиях с одновременной и замедленной инкубацией

Ингибирующее действие Bifidobacterium на Clostridium и Bacteroides в присутствии лактулозы

Образование длинноцепочечных жирных кислот, происходящее главным образом за счет разложения аминокислот, ингибируется ацидификацией под влиянием лактулозы. В толстой кишке лактулоза представляет собой мощный источник углеводов и энергии, доступный кишечной микрофлоре. Происходит увеличение бактериальной массы, сопровождающейся активной утилизацией аммиака и азота аминокислот.

Лактулоза снижает уровень аммиака путем увеличения полезной для здоровья сахаролитической кишечной флоры.

Поскольку рост ацидофильных бактерий при пониженном значении pH (4,5 или несколько ниже) тоже снижается, особо поразительным является то, что этот эффект развивается несмотря на повышение кислотности.
Исследования, посвященные изучению образования мочевины, а также  ее кишечного и почечного клиренса, показали, что при снижении образования мочевины общий азотистый баланс сохранялся, так как выведение азота через кишечник увеличивалось за счет уменьшения выведения азота через почки. Последующие результаты показали, что этот эффект не может быть объяснен исключительно уменьшением времени продвижения содержимого кишечника.

Таким образом, в заключение можно сделать вывод, что лактулоза, вероятно, снижает уровень аммиака в крови посредством изменения метаболической активности кишечной микрофлоры. Лактулоза обладает широким спектром влияния на метаболизм азота кишечной микрофлорой, и тем самым характеризуется значительным потенциалом воздействия не только на аммиак, но и на другие бактериальные токсины. Изменение бактериального метаболизма зависит от двух основных факторов: во-первых, сама лактулоза, являющаяся богатым источником энергии и углеводов, а во-вторых - снижение pH за счет короткоцепочечных жирных кислот, представляющих собой продукты бактериальной биотрансформации.

Soerters с сотр. положили  в основу своих дальнейших исследований данные, полученные Matsutaka и др., Windmniler и Spath, Schalm и Van der Mey, а также Weber и Veach. Soerters и др. тщательно исследовали значимость глутаминзависимого образования аммиака в подвздошной кишке. Более половины аммиака в толстой кишке обязано своим происхождением небактериальному глутаминзависимому образованию в тонкой кишке. Совершенно неожиданным открытием явился тот факт, что лактулоза эффективна и в отношении этого источника аммиака. В испытаниях, проведенных на животных, было также показано значительное снижение образования аммиака в подвздошной кишке вследствие применения лактулозы.

Одним из объяснений может служить то обстоятельство, что сахара способны связывать аммиак через образование водородных мостиков. Согласно этой модели две интактные молекулы лактулозы связывают в тонкой кишке одну молекулу аммиака.
Лактулоза снижает уровень аммиака, снижая его глутаминзависимое образование в подвздошной кишке.

Терапевтический эффект лактулозы можно ожидать через несколько часов или дней

Таким образом, эффективность действия препарата лактулозы при печеночной энцефалопатии может реализоваться через ряд механизмов Табл.1:

Таблица 1. Механизмы снижения концентрации аммиака при печеночной энцефалопатии

Эффект лактулозы Следствия
подкисляет содержимое толстой кишки угнетение образования аммиака бактериями
модифицирует бактериальный метаболизм усиленный метаболизм углеводов замедляет разложение белка
служит источником углеводов для сахаролитических бактерий угнетение разложения аминокислот до NH3
служит источником энергии для сахаролитических бактерий растущая биомасса бактерий использует аммиак и азот аминокислот для синтеза бактериального протеина
ингибирует разложение мочевины бактериями уменьшение уровня аммиака (как продукта разложения)
сокращает время продвижения содержимого толстой кишки сокращение времени на образование аммиака
ускорение выведения аммиака
снижает уровень аммиака в подвздошной кишке уменьшение количества глутаминэргического аммиака, возможно, вследствие угнетения активности глутаминазы, или за счет связывания через водородные мостики одной молекулы аммиака с двумя молекулами лактулозы, или за счет других неизвестных физико-химических эффектов

ВНИМАНИЕ!
Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь
Скачивание файлов доступно только авторизованным пользователям!