Skip to Content

Неалкогольная жировая болезнь печени

Версия для печатиВерсия для печатиОтправь ссылку другуОтправь ссылку другу
0
Ваша оценка: Нет
Неалкогольная жировая болезнь печени

НАЖБП начали изучать в 19в. В 1884г. Frerichsописал изменения в печени у больных «сахарной болезнью». В 70-х годах 20в. установлена возможность развития ЦП вследствии жировой дистрофии. Понятие «неалкогольный стеатогепатит» впервые сформулировали Ludwigи соавт. В 1980г., изучая изменения в печени у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа без указаний на прием алкоголя в гепатотоксичных дозах. Ранее подобные изменения длительное время обозначали терминами «псевдоалкогольный гепатит» и «диабетический гепатит».

Распространенность НАЖБП в общей популяции неизвестна. Среди больных, которым проводилась биопсия печени, она составляет 7-9% в западных станах и 1,2% в Японии. При этом алкогольный гепатит встречается в 10-15 раз чаще, чем НАСГ.

Распространенность НАЖБП в США составляет до 20%. У лиц с ожирением она встречается в 30-100% случаев. При ультразвуковом исследовании у большинства пациентов с избыточным весом выявляются признаки жировой дистрофии печени. В 30% случаев при гистологическом исследовании выявляется неалкогольный стеатогепатит, который, примерно, в 20-25% случаев переходит в цирроз печени и в 10% - является причиной смерти. При аутопсии в 11-36% случаев выявляются признаки НАЖБП. (Осипенко М.Ф.)

 Предварительные результаты эпидемиологического исследования DIREG_L_01903 свидетельствуют о высокой заболеваемости НАЖБП в РФ : заболевание диагностировано у 26,1% пациентов, обратившихся к терапевтам поликлиник по разным поводам. Обращает на себя внимание низкая выявляемость этой патологии: лишь в 2% больные знали о своем заболевании на момент обращения.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Патогенетической основой развития НАЖБП является феномен  инсулинорезистентности. Причины инсулинорезистентности недостаточно изучены. В большей части случаев отчетливо прослеживается влияние наследственных факторов.

Благодаря генетическим исследованиям выделены 4 группы генов, ответственных за предрасположенность к инсулинорезистентности и НАЖБП:  гены, регулирующие процессы окисления жирных кислот, окислительное равновесие в клетке и экспрессию провоспалительного цитокина – ФНОα.

Кроме того установлено влияние «внешних» факторов риска: гиперкалорийной диеты, низкой физической активности, патологических состояний сопровождающихся избыточным бактериальным ростом в кишечнике.

Как один из важных механизмов инсулинорезистентности рассматривают фосфорилирование инсулинового рецептора первого типа, опосредованное действием ФНОα.

Кроме того выявлена роль других медиаторов, основной источник которых жировая ткань, особенно ее висцеральный пул. Это – резистин, способствующий развитию инсулинорезистенстности, адипонектин (антагонист резистина), лептин (активатор β-окисления жирных кислот) и др. При чрезмерном увеличении массы жировой ткани нарушается баланс медиаторов, регулирующих чувствительность рецепторов к инсулину.

В качестве современной модели патогенеза НАЖБП предложена теория «двух толчков». При ожирении, особенно висцеральном, увеличивается поступление в печень СЖК и развивается стеатоз печени, что рассматривается как «первый толчок». Одновременно развивается окислительный стресс – «второй толчок». На этом фоне нарастает выработка провоспалительных цитокинов , которые наряду с реактивными формами кислорода, дикарбоксильными кислотами и дериватами микросомального окисления способствуют разобщению процессов окислительного фосфорилирования, истощению митохондриальной АТФ и в конечном итоге некрозу и апоптозу гепатоцитов.

Морфологические изменения в печени

Показатели биохимической активности не коррелируют с выраженностью гистологических изменений в печени.

Морфологическая картина НАСГ характеризуется крупнокапельнойЖД гепатоцитов, приемущественно в третьей зоне ацинуса, имеющих вид крупных одиночных липидных капель в цитоплазме со смещением ядра к периферии. Отмечается также баллонная дистрофия гепатоцитов.

Воспалительная реакция представлена внутридольковыми инфильтратами (более выражена, чем инфильтрация портальных трактов), состоящими из полиморфно-ядерных лейкоцитов, лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов. Тельца Маллори обнаруживаются не всегда и в меньшем количестве, чем при алкогольном гепатите.

Фиброз (перисинусоидальный и перицеллюлярный) в ранней стадии выявляется в 3 зоне ацинуса и может прогрессировать с образованием септ и формированием цирроза печени.

Для оценки степени активности НАСГ и стадии фиброза печени применяется классификация Брунта

Критерии оценки гистологической активности неалкогольного стеатогепатита (по E.M. Brunt, 1999, 2002)

Степень

Стеатоз

Баллонная дистрофия

Воспаление

1- мягкий НАСГ

Крупнокапельный

≤33

Минимальная, в 3 зоне ацинуса

Лобулярное – рассеянная или минимальная инфильтрация ПЯЛ и мононуклеарами.

Портальное отсутствует или минимальное.

2-  умеренный НАСГ

Крупно и мелкокапельный более 33 но менее 66%

Умеренная, в 3 зоне ацинуса

Лобулярное – умеренная инфильтрация ПЯЛ и мононуклеарами.

Портальное -  отсутствует или мягкое, умеренное

 3 – тяжелый НАСГ

Крупно и мелкокапельный более 66% (3 зона или панацинарно)

Доминирует в 3 зоне ацинуса, представлена панацинарно.

Лобулярное – выраженная рассеянная инфильтрация ПЯЛ и мононуклеарами.

Портальное – мягкое, умеренное, не активнее лобулярного.

 

Клиническая картина

 Большинство пациентов (65-80%), страдающих НАЖБП женщины. Средний возраст в момент диагностики – 50 лет.

Для НАЖБП не характерна яркая симптоматика. Пациенты, страдающие жировой дистрофией, как правило, не предъявляют каких либо жалоб. Проявления НАСГ неспецифичны и не коррелируют со степенью его активности. В большинстве случаев поражения печени обнаруживается при обследовании по поводу других проявлений метаболического синдрома.

Наиболее распространенный симптом – астения, реже – чувство тяжести, ноющие боли в правом верхнем квадранте живота, не имеющий отчетливой связи с действием каких либо провоцирующих факторов.

У 50-75% больных увеличена печень, в ряде случаев селезенка.

Данные дополнительных исследований

При жировой дистрофии отклонения печеночных тестов, как правило отсутствуют.

По обобщенным данным специализированных клиник, лабораторные признаки цитолиза выявляются у 50-90% больных НАСГ. Активность сывороточных трансаминаз стабильная и составляет не более 4 норм. Чаще активность АЛТ превышает таковой показатель у АСТ. Выраженность цитолиза не имеет достоверной связи с проявлениями стеатоза и фиброза печени.

У 30-60% больных НАСГ повышена активность ЩФ и ГГТП, но не более чем 2-кратное. Гипербилирубинемия в пределах 25-35 мм/л наблюдается в 12-17% случаев.

Ультрозвуковое исследование и компьютерная томография позволяет верифицировать гепатомегалию, косвенно оценить степень стеатоза печени, выявить признаки формирования портальной гипертензии.

Дифференциальная диагностика.

Представления о дифференуиальной диагностике НАЖБП в последнее время значительно изменились. Существовавшие ранее такие критерии исключения, как вирусный гепатит В и С, аутоантитела, генотип носителя гена гемохроматоза, не признаются абсолютными, поскольку возможно смешанное поражение печени.

По-прежнему принципиальное значение имеет оценка потребления пациентом алкоголя, что требует тщательного сбора анамнеза, в том числе семейного, с использованием специальных опросников и лабораторных методов (опросник Института наркологии, аксилированный трансферрин, иммуноглобули А)

Морфологическое исследование печени остается основой диагностики НАЖБП.

Естественное течение НАЖБП

В целом НАЖБП характеризуется относительно доброкачественным клиническим течением. Для ЖД – самой благоприятной формы болезни – свойственно стабильное не прогрессирующее течение.

НАСГ у 20-37% больных прогрессирует с развитием выраженного фиброза печени, у 20% из них в течение 20 лет формируется ЦП и печеночно-клеточная недостаточность.

Популяционные исследования позволяют предположить, что 60-80% криптогенных ЦП являются исходами НАСГ. У половины больных НАСГ прогрессирования до стадии ЦП не происходит.

Необходимо отметить возможность обратного развития ЖД, НАСГ   на фоне плавного снижения массы тела (1,2-2,0 кг/мес). Быстрая потеря массы тела, напротив, способствует ухудшению течения болезни.

Лечение НАСГ

Необходимость активного лечения возникает при прогрессировании болезни или высоком его риске. Лечение необходимо начинать с отмены препаратов, обладающих потенциальной способностью вызывать стеатоз печени.

Разумно предположить, что лечение и профилактика состояний ассоциированных с развитием НАЖБП (ожирения, СД2 типа, гиперлипидемии), приведет к улучшению состояния печени. Снижение массы тела на 11-20 кг. в год положительно влияет на выраженность стеатоза, воспаления и степень фиброза печени. Эффективным и безопасным признано снижение массы тела не более 1,6 кг/нед, что достигается при калорийности пищи 25кал/(кг*сут) и активных физических упражнений, назначения ингибитора кишечной липазы орлистата. Распространенная операция наложения бандажа также позволяет пациентам плавно (2,7-4,5 кг/мес) похудеть.

Учитывая, что соблюсти грань безопасного снижения массы тела сложно, альтернативной активному похуданию может служить фармакотерапия.

Фармакотерапия НАЖБП

Применение УДХК оправдано у больных как первичным, так и вторичным НАСГ. Назначение УДХК в дозе 10-15 мг/(кг*сут) больным НАСГ положительно влияет на биохимические показатели крови.

Отличительная особенность применения УДХК -  быстрое наступление эффекта и сохранение его на период приема препарата. При морфологическом исследовании печени у больных НАСГ, получающих УДХК, снижаются выраженность стеатоза и активность воспаления, однако ее влияние на фиброз печени требует дальнейшего изучения.

Лечебный эффект бигуанидов при сахпрном диабете 2типа обуслдовлен угнетением глюконеогенеза и синтезе липидов в печени, реализуемого посредством активации цАМФ-зависимой протеинкиназы печени.

Метформин – препарат из группы бигуанидов, непосредственно действуе на инсулиновый рецептор, повышает активность тирозинкиназы и, следовательно, увеличивает внутриклеточный градиент глюкозы. Он обладает также центральным аноректическим действием.

Уменьшение инсулинорезистентности на фоне применения метформина обуславливает эффективность его применения при НАСГ. В экспириментах на животных при применении метформина исчезали признаки цитолиза, уменьшалась выраженность стеатоза печени и гистологической активности НАСГ.

Исследование эффективности метформина (1500мг/сут или 20мг/кг*сут втечение 12 месяцев) при НАСГ продемонстрировало, что на фоне снижения массы тела (около 1,5кг/мес) нормализуется активность аминотрансфераз, уменьшается гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, размеры печени и гистологическая активность.

Тиазолидинедионы (глитазоны, инсулиновые сенситайзеры) – препараты, селективно повышающие чувствительность инсулиновых рецепторов.

Глитазоны. Подавляют синтез жирных кислот в печени, повышают активность клеточного транспортераглюкозы. Вследствие этого улучшается усвоение глюкозы периферическими тканями, снижается концентрация глюкозы, инсулина и СЖК в крови.

Благодаря применению глитазонов второго поколения (пиоглитазон, росглитазон) у больных НАСГ в течении 3-12 мес. достоверно улучшаются биохимические показатели крови, уменьшается стеатоз и выраженность некровоспалительных изменений в печени. Особенность действия пиоглитазона – перераспределение (ремоделирование) жировой ткани за счет уменьшения центрального ожирения. (3- мг/сут).

Патогенетически больным НАЖБП и НАСГ оправдано назначение лекарственных средств метаболического действия с антиоксидантной активностью, таких как эссенциальные фосфолипиды, адеметионин, бетаин, липоевая кислота (тиоктацид, берлитион), витамин Е. Результаты большинства пилотных исследований указывают на умеренную положительную динамику биохимических показателей, однако нет доказательств их положительного влияния на гистологию печени. Исходя из патогенеза НАСГ, метаболические препараты следует назначать в комбинации с инсулиносенситайзерами. 

ВНИМАНИЕ!
Авторизуйтесь или зарегистрируйтесь
Скачивание файлов доступно только авторизованным пользователям!